固體分散體

1961年，Sekiguchi和Obi首次採用熔融法將磺胺噻唑與尿素製成固體分散體提高難溶性藥物的溶出速度以來，固體分散體的相關研究和應用不斷拓展。近年來，在藥物製劑領域，固體分散體的載體材料多采用一些水溶性、水不溶性聚合物或腸溶性聚合物，糖類，以及脂質類材料等，從而實現增加藥物溶出、延緩釋放、以及改善藥物穩定性和掩味等不同作用。包括灰黃黴素片、阿奇黴素幹混懸劑、他克莫司緩釋膠囊等多種製劑都應用到固體分散技術。

固體分散體中藥物以分子、無定型、微晶態等高度分散狀態存在。通常，可以採用熱分析法，如差示掃描量熱法（DSC）、差熱分析法（DTA）、X射線衍射法、紅外光譜法（IR）和光學顯微鏡法等技術分析藥物存在狀態和鑑定固體分散體的形成。高度分散狀態是增加藥物溶出的基礎，但同時也帶來固體分散體老化的問題。

按藥物釋放特徵分類，固體分散體可分為速釋型、緩（控）型和靶向釋藥型。

1. 速釋型固體分散體

速釋型固體分散體是利用親水性載體制備的固體分散體系，這種類型的固體分散物在固體分散體研究中佔絕大多數。

對於難溶性藥物而言。利用水溶性載體制備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態，而且對藥物具有良好的潤濕性。這在提高藥物溶解度、加快藥物溶出，從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義，例如以PEG6000為載體制成灰黃黴素滴丸，固體分散物口服2h內幾乎完全吸收，而微粉化藥物製成的片劑在30~80h吸收44.3%。

速釋型固體分散體所用的載體多為高分子化合物，有機酸及糖類，主要有聚乙二醇（PEG）4000和6000、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸櫞酸、琥珀酸、去氧膽水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，對水溶性固體分散載體的研究出現了由單一載體向聯合載體及加表面活性劑的載體方向發展趨勢。

2. 緩釋型固體分散體

緩（控）釋型固體分散體是指以水不溶性或脂溶性載體制備的固體分散體，這種分散系可以看作溶解擴散或骨架擴散體系，釋放機理與相應的緩釋製劑和控釋製劑相同，藥物釋放動力學可能是一級、Higuchi（1/2級）或零級過程。Nagib N等以乙基纖維素為載體，用溶劑法製備了磺胺嘧啶的固體分散體，體外溶出試驗結果表明，該固體分散體釋藥過程的動力學是表觀零級式和控制擴散，M.P. Oth等研究發現，以Eugragit RS 和RL為載體制備的吲哚美辛-Eugragit共蒸發物，其體外釋藥過程符合Higuchi模型。

緩（控）釋型固體分散常用的載體有乙基纖維素、蠟脂和丙烯酸樹脂（Eudragit）等。

3. 腸溶型固體分散體

腸溶型固體分散就是利用腸溶性材料為載體制備的，定位於腸道溶解和釋放藥物的固體分散體。隨着藥劑學的發展和新輔料的出現，逐漸出現了一些腸溶型固體分散體的研究。硝苯吡啶為水難溶性藥物，生物利用度低，Hasigawa將硝苯吡啶與乙醇-氯甲烷混合溶劑溶解後，噴霧在蔗糖表面上，製成腸溶型固體分散物。體外溶出試驗表明，該固體分散物在胃液中溶出極少（50min內少於0.4mg/L），而在pH5.8的腸液中30min釋放達60mg/L；動物（狗）體內實驗表明，腸溶固體分散體的生物利用度與硝苯吡啶-PVP共沉澱物的生物利用度相近，而且有效血藥濃度維持時間較後者長，而硝苯吡啶結晶粉末的生物利用度只有腸溶固體分散體的17%。用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HP-55）為載體的硝苯吡啶腸溶固體分散體與歐洲市售緩釋片相比較發現，含藥量10mg的硝苯吡啶HP-55固體分散體顆粒劑與含藥20mg的硝苯吡啶緩釋片顯示出幾乎相同的血藥濃度曲線。地高辛腸溶固體分散體和潘生丁腸溶固體分散體也顯示類似的結果。

利用腸溶性材料製成的固體分散體，能夠使許多難溶性藥物的生物利用度提高，而且具有緩釋性，這在解決以往利用控制溶解制備水難溶性藥物的緩釋製劑生物利用度較差的問題是一個很有益的啓示。

腸溶性固體分散體常用的載體材料有：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HP-55）、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP）、腸溶型丙烯酸樹脂（Eugragit L100和S100）等。

藥物固體分散體的重要特點如下。

1. 載體中藥物以高度分散狀態存在。

2. 親水性載體可增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，有助於提高藥物的生物利用度；難溶性載體可延緩或控制藥物釋放；腸溶性載體可控制藥物於小腸釋放。

3. 利用載體的包載作用，可延緩藥物的水解和氧化。

4. 載體可掩蓋藥物的不良氣味和降低刺激性。

5. 實現液體藥物固體化。

6. 藥物分散狀態高，物理穩定性不好，久貯易產生老化現象。

固體分散體的製備常用的方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑噴霧冷凍乾燥法、和研磨法等。

熔融法：將藥物與載體材料混合熔融後迅速冷卻成固體，再將該固體在一定温度下放置成為易碎物，例如滴丸。該法適合對熱穩定的藥物和難溶於有機溶劑、熔點低的載體材料（如PEG、枸櫞酸、糖等）。熱熔擠出法是目前工業化生產的適用技術。

溶解法：將藥物和載體共溶於有機溶劑中揮幹溶劑，使藥物與載體材料同時析出，經乾燥即得到藥物與載體材料混合成的固體分散體。該法適合於易揮發、熱不穩定、易溶於有機溶劑的藥物和載體材料。

載體材料的性質對固體分散體的性質有很大影響，載體材料應該具有無毒、無致癌性、不影響藥物穩定性、不與藥物發生化學變化、不影響藥物的藥效與含量監測等基本性質。

常用的固體分散體載體材料可以分為：水溶性載體材料，包括聚乙二醇（PEG）、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、表面活性劑、有機酸、糖與醇等；難溶性載體材料，包括乙基纖維素、滲透型和水不溶型丙烯酸樹脂等；腸溶性載體材料，包括腸溶型纖維素衍生物和丙烯酸樹脂等。近年來，一些新型載體材料在固體分散體的製備中得到廣泛的研究和應用，如共聚維酮、Soluplus等。

1. PEG

PEG是一種藥物製劑中常用的水溶性聚醚類輔料，能顯著地增加藥物的溶出速率和提高生物利用度，是製備固體分散體常用的水溶性載體。PEG熔點低（55℃～60℃），一般採用熔融法製備其固體分散體，也可用溶劑法。Ozkan等製備了依託度酸-PEG速釋固體分散體，溶劑法制備的固體分散體溶解效果優於熔融法。PEG6000為載體的溶解效果最好，10分鐘內溶解60%以上，貯藏9個月固體分散體中藥物無定形態未改變。Betageri等發現用溶劑-冷凍乾燥法制備的格列苯脲-PEG固體分散體比熔融法藥物溶出快。

PEG的分子量影響釋藥速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000-PEG6000混合物（1：1）製備固體分散體，結果表明，PEG6000未載體時藥物溶出效果更好。PEG的用量同樣影響藥物釋放，一般而言，PEG的用量越大釋藥速度也越快。Naima等製備了卡馬西平-PEG6000固體分散體，隨着PEG6000用量的增加，卡馬西平的溶出量呈線形增加，生物利用度也隨之提高。藥物為油類時，宜用PEG12000或PEG6000-PEG20000的混合物。採用滴製法成丸時，可加硬脂酸調整其熔點。

高分子量的PEG，也稱作聚氧乙烯（PEO），也可用於固體分散體的載體。Tetsuya等用PEO及羥丙基纖維素（HPC）分別製備了氟比洛芬（FP）固體分散體。研究表明，FP-PEO固體分散體的釋藥速度大於FP-HPC固體分散體；FP-PEO固體分散體的釋藥速度隨PEO含量的增加而增大。由於FP與PEO可形成氫鍵，PEO含量越高則氫鍵作用就顯著，釋藥速度隨之增大。

2. PVP

聚乙烯基吡咯烷酮（聚維酮）熱穩定性好，能溶於多種有機溶劑中，多用溶劑法製備固體分散體，熔融法也可。由於氫鍵作用或絡合作用，PVP可抑制藥物晶核的形成及成長，維持藥物的無定形態或高度分散狀態。

Tantishaiyakul等研究了吡羅昔康-PVP（K17PF，K90）固體分散體的性質。傅立葉變換紅外光譜（FTIR）分析表明，吡羅昔康與PVP分子間存在氫鍵，吡羅昔康中N－H、O－H峯的消失表明固體分散體中吡羅昔康呈無定形態。Van等研究了替馬西平-PVP K30固體分散體，FTIR表明，替馬西平的羥基和PVP K30的羰基形成氫鍵；X射線衍射法與DTA分析顯示，PVP用量超過40%時，藥物以無定形態存在。Lynne等用振動分光鏡研究了吲哚美辛-PVP固體分散體的結構，證明吲哚美辛的羥基與PVP的羰基形成氫鍵。

以PVP為載體的固體分散體主要用於提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。一般來説，PVP用量越大，藥物在介質中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性藥物阿苯達唑的PVP K30固體分散體的溶出度，PVP用量增加，藥物的溶出速度和溶出度都隨之增加。Teresa等研究了難溶性藥物氟桂利嗪的PVP固體分散體的溶出度，同樣隨着PVP含量增加溶出度增加越顯著，FTIR分析表明氟桂利嗪與PVP無化學作用。但有些藥物與PVP在特定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等發現，吡羅昔康-PVP為1：5和1：6時，固體分散體的溶出度最大，在5分鐘內比純藥物高出40倍。

3. 泊洛沙姆

泊洛沙姆（poloxamer）為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，常用Poloxamer188。Poloxamer188易溶於水，能與多種藥物形成孔隙固溶體，其增加藥物溶出的效果明顯大於PEG載體。Sudha等研製了硝苯地平固體分散體（Poloxamer188佔33.3%），在室温或4℃放置兩個月基本穩定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恆温攪拌22個小時，過濾得到一種PB經過表面吸附處理的產物（PBT）。用融化法制備PB-SD（10%、20%），比較了PB、PBT、PB-SD（20%）的溶出度。結果發現，在pH6.4緩衝溶液中（37℃±0.5℃），104分鐘後，PB、熔融法制備的固體分散體和PBT的釋放度分別為16.7%、71.4%和85.6%。PBT釋藥速度明顯快，且其中泊洛沙姆含量僅為0.05%，説明吸附技術顯著改善了藥物的溶出行為。

4. 固體脂質材料

Barker等用單硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔點44℃）為載體材料，以熔融法（60℃水浴）製備了維生素E的固體分散體，其含藥量可達50%w/w，藥物吸收比普通製劑增加兩倍，生物利用度明顯提高，且固體分散體裝入膠囊後貯存18個月未見維生素E滲出。Manish等用Gelucire50/13（熔點47℃～53℃）為載體制備了萘普生、17-酮甾類、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黃體酮等藥物的固體分散體，其中添加硅酸鎂鋁作表面吸附劑，利用固體分散體中藥物與硅酸鎂鋁生成氫鍵而保持無定形態，加速了藥物的溶出。

5. 甘露醇

Anne等用超臨界流體法制備了吡啶甲磺酸類藥物甘露醇固體分散體（共沉澱物）。DSC和FTIR分析顯示，藥物的胺基與甘露醇的羥基形成氫鍵，藥物以無定形態存在，藥物溶出增加。Okonogi等用溶劑法以甘露醇和尿素為載體制備了氧氟沙星固體分散體。X射線衍射法顯示，氧氟沙星-尿素的比例為1：4時，藥物的衍射峯顯著降低，但仍有結晶藥物存在；氧氟沙星-尿素比例為1：19時，藥物衍射峯消失，藥物呈無定形態；氧氟沙星-甘露醇比例為1：19時，仍有藥物衍射峯。研究結果提示，作為氧氟沙星固體分散體的載體，尿素優於甘露醇。氧氟沙星固體分散體的溶出曲線顯示，以甘露醇為載體的固體分散體未能顯著增加藥物的溶出度，而尿素則較大程度增加了藥物的溶出。

6. 其他載體

改性刺梧桐樹膠（Modified gum karaya，MGK）是將梧桐科植物樹幹分泌的天然樹膠粉碎（100目）經120℃熱處理兩小時製得。Murali等採用研磨法制備尼莫地平-MGK固體分散體（1：9），藥物溶解速度有顯著改善，無需加入有機溶劑或加熱；隨MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度增加。

Renata等以膠原蛋白的酶水解產物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作為固體分散體的載體，用噴霧乾燥法制備了奧沙西泮固體分散體。X射線衍射分析顯示，不同載體用量的固體分散體中奧沙西泮衍射峯均消失，表明藥物均呈無定形態。固體分散體在4小時藥物溶出達27.8%～29.1%，顯著高於原料藥（5%）。 ^[1]