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凝血因子Ⅷ
鎖定
- 藥品名稱
- 凝血因子Ⅷ
- 是否處方藥
- 否
- 主要適用症
- 血友病
- 運動員慎用
- 否
凝血因子Ⅷ結構及性質
FⅧ基因位於X 染色體長臂末端(Xq28), 長為186kb,由26個外顯子組成,其中第l4號外顯子為3.1 kb,是發現的人類最大的外顯子之一.FⅧ mRNA長9kb,編碼一條由2351氨基酸組成的前體多肽.去除N端l9個殘基的個信號肽後,成熟蛋白質由2332氨基酸組成.氨基酸順序分析表明,FⅧ 蛋白由3個A 結構域,一個B結構域及2個C結構域組成.各區的排列順序為A1-A2-B-A3-C1-C2 ,從血漿中及從重組細胞培養上清中分離純化得到的FⅧ 是由兩條肽鏈所組成, 重鏈由A1-A2-B或A1-A2組成, 分子量為90~200kDa 不等; 輕鏈由A3-C1-C2所組成,分子量為80kDa,二條肽鏈間由Ca2+連接。研究表明,B結構域對FⅧ的凝血活性並非必需。
正常人血漿中的Ⅷ因子是一種分子量高達100萬~200萬的糖蛋白,含低分子量及高分子量兩種成分。低分子量具有凝血活性(Ⅷ∶C),而高分子量成分具有Ⅷ因子的相關抗原(ⅧR:Ag)及VW因子(ⅧR∶VWF),這三種成分的合成部位,控制其合成的基因位點及遺傳方式均不相同,Ⅷ∶C由肝脾或單核細胞所合成,受X染色體遺傳控制,在血友病甲中Ⅷ∶C活性降低,為性染色體隱性遺傳。ⅧR∶Ag及ⅧR∶VWF由內皮細胞、巨核細胞及血小板合成,由常染色體遺傳。正常血漿VWF值為10mg/L,其活性由一系列血漿多聚體產生,多聚體的分子量約40萬~2000萬以上,存在於血漿,血小板內及血管內皮下,血漿VWF濃度輕度下降或高分子量多聚體選擇性喪失,可使血小板粘附功能降低。在VWD患者中缺乏這兩種成分,或表現為這兩種成分的分子結構異常,Ⅷ因子高分子的各種生理活性異常,Ⅷ∶C功能也有相應的影響。ⅧR∶VWF中含有低、中、高分子量不同的聚合物,構成VWD的不同亞型。ⅧR∶VWF的高分子聚合物通過與血小板的特殊受體結合可使血小板粘附於血管內皮下層,維持正常的出血時間,瑞斯托黴素和ⅧR∶VWF對血小板的作用是與血小板的受體有關。本病患者的Ⅷ∶C和ⅧR∶VWF,也有不同程度降低,當輸入因子Ⅷ提純製劑後,患者的出血時間在短時有所縮短,而Ⅷ∶C則6~24小時後才上升。認為正常的ⅧR∶VWF有穩定Ⅷ∶C的作用,當ⅧR∶VWF缺乏時即可影響Ⅷ∶C的活性,故本病可能是由於Ⅷ因子的高分子部分有缺陷,或是整個因子Ⅷ複合物的缺陷所引起。最近發現VWD的纖維蛋白溶解作用也有缺陷。
凝血因子Ⅷ測定方法
凝血因子Ⅷ試劑
(1)3.8%枸櫞酸鈉9.5g,加水溶解並稀釋至250ml。
(5)人凝血因子VIII缺乏血漿 為人凝血因子VIII含量低於1%的人血漿或人工基質血漿
(6)0.05mol/L氯化鈣溶液 取氯化鈣(CaCl2·2H2O)147g,加水溶解並稀釋至1000ml,配製成1mol/L的氯化鈣貯存液,用前用水稀釋20倍,配製成0.05mol/L氯化鈣溶液。
凝血因子Ⅷ測定法
取激活的部分凝血活酶試劑0.1ml,置37℃水浴保温一定時間(一般4min),加入凝血因子Ⅷ缺乏血漿0.1ml、供試品溶液0.1ml,混勻,置37℃水浴保温一定時間(一般5min),加已預熱至37℃ 0.05mol/L氯化鈣溶液0.1ml,記錄凝固時間。
將標準溶液人凝血因子Ⅷ效價(IU/ml)的對數對其相應的凝固時間(秒)的對數進行直線迴歸處理,求出直線迴歸方程。計算供試品溶液人凝血因子Ⅷ效價,再乘以稀釋倍數,即為供試品人凝血因子Ⅷ效價(IU/ml)。
凝血因子Ⅷ我國現狀
我國市場上除了SFDA審批的德國拜耳公司的重組凝血因子Ⅷ,中國市場完全為國內企業生產,均為從血液中提取。國內大型生物所原來有凝血因子批文,由於歷史等各種原因後來減產並關閉了生產線陸續退出市場,現在是上海萊士、華蘭、山東泰邦、韓國綠十字等企業為市場佔有者。所有凝血因子均要求兩步滅活,其生產工藝不難,安全性及產品的治療有效性(產品比活性)最為關鍵。
凝血因子Ⅷ斷貨
凝血因子Ⅷ出現缺貨斷貨的嚴峻形勢,浙江等地凝血八因子甚至已出現零庫存。國家食品藥品監管局已要求國內具有生產凝血酶類產品資質的企業優先生產“凍幹人凝血八因子”;衞生部門也緊急調配血漿,供應血液製品生產企業用於生產凝血酶類血液製品。
凝血因子Ⅷ拜爾公司
拜耳公司在2006年11月遞交的基因重組八因子上市申請,在2007年11月8日獲得批准,已經上市。拜耳公司的基因重組凝血因子凝血因子Ⅷ,實際上並不是血液製品,而是利用基因重組技術開發的非血漿來源的凝血因子。