人工肝

人工肝臟是藉助體外機械，化學或生物性裝置，暫時或部分替代肝臟功能，從而協助治療肝臟功能不全或相關疾病.人工肝與一般內科藥物治療的最大區別在於，前者主要通過"功能替代"治病，後者主要通過"功能加強"治病.因此，在臨牀應用此項新技術時要特別注意適應症的鑑別，每種療法各有利弊，要因人因病選用.人工肝目前尚無統一分類，傳統上按照人工肝組成及性質分為非生物型人工肝，生物型人工肝及組合型生物人工肝.20世紀50年代，多數的研究者認為引起肝昏迷的主要原因是毒性物質在體內的異常蓄積，而且這些毒素多數是可透析的小分子物質（小於500道爾頓），因此早期人工肝裝置的設計以提供小分子毒物血液淨化的功能為主.

如果把人工肝再粗分一下.可以理解為機械性或物理性和生物性，機械性主要機理是通過物理手段利用特有的生物膜和化學物質的吸附作用，將患者體內的對人體有害物質清除，並補充體內所需的物質，而生物性人工肝是通過體外的生物反應器，利用人源性或動物源性肝細胞代替體內不能發揮生物功能的肝臟而發揮代償功能，從這一點講，生物性人工肝更符合"人工肝"這一名稱.但由於生物性人工肝問題多多，遠沒有達到臨牀的需要，所以目前人工肝的治療仍是物理性為主.

的確切含義是血液吸附，即溶解在血液的物質被吸附到具有豐富表面積的固態物質上藉以從血液中清除毒物。血液灌流設備主要由血液灌注機，附件（動脈和靜脈管路等）及血液灌流器組成。

常用的灌流器有兩種：一類是活性炭，一類是合成樹脂。活性炭主要由椰子殼為原料製成，其他還有石油，木材，聚乙烯醇，骨骼，糖類等。活性炭與血液直接接觸會引起血液有形成分如紅細胞，白細胞及血小板的破壞，同時有炭微粒脱落引起的臟器血管微栓塞的危險。1970年加拿大學者張明瑞應用白蛋白火棉膠半透膜包裹活性炭製成的微膠囊進行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭顆粒脱落。活性炭能有效吸附分子量為5000道爾頓以內的中小分子水溶性物質，如硫醇，r-氨基丁酸和遊離脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，對與白蛋白結合的毒素吸附能力也很差。吸附樹脂是網狀結構的高分子聚合物，包括中性，陰陽離子交換樹脂。臨牀上應用較多的是吸附樹脂，其吸附能力略遜於活性炭，但對各種親脂性及帶有疏水基團的物質如膽汁酸，膽紅素，遊離脂肪酸及酰胺等吸附率較大。吸附樹脂對內毒素和細胞因子有較好清除的作用，其有選擇性的內毒素結合作用，可使患者的中毒症狀顯著改善。

目前，血液灌流作為人工肝的方法之一主要用於重型肝炎肝昏迷，重型肝炎伴有敗血症，膽汁瘀積及瘙癢等.血液灌流技術的缺點是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭對與白蛋白結合的毒素吸附能力也很差。由於使用非特異性的吸附劑，所以除了毒性物質被清除外，也清除一些肝細胞生長因子和激素.如果吸附劑的生物相容性差，還可能激活補體系統而引起系統炎性反應。

血漿置換為一種常用的人工肝技術。經典的方法是將患者的血液抽出來，分離血漿和細胞成分，棄去血漿，而把細胞成分以及所補充白蛋白，血漿及平衡液等回輸體內，以達到清除致病介質的治療目的。現代技術不但可以分離全血漿，尚可分離出某一類或某一種血漿成分從而能夠選擇性或特異性地清除致病介質，進一步提高了療效，減少併發症。早期常用的血漿分離方法是封閉的離心式血漿分離器，20世紀70年代末出現了膜式血漿分離裝置，全血通過膜直接濾出血漿，使血漿置換在技術上更加簡化和實用。目前多采用膜式分離法進行治療，膜式血漿分離器是用高分子聚合物製成的空心纖維型或平板型濾器，該孔可准許血漿濾過，但能阻擋所有的細胞成分。

是潛在的感染（目前檢測手段未能發現的致病原，HⅣ等），過敏，枸櫞酸鹽中毒等。血漿置換治療後，血中降低的致病介質的濃度還可以重新升高，其原因有兩個：一是由於病因並未去除，機體將不斷地生成該介質，並且還可能因其濃度偏低而刺激機體生成加速；二是致病介質在體液中可能重新分佈。血漿置換是目前較為成熟的肝臟替代療法。儘管各種生物型和非生物型人工肝技術快速發展，但血漿置換仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治療方法.對大多數疾病而言，該療法並不影響基本病理過程,仍不屬於病因性治療，因此在進行治療的同時，針對病因的處理不能忽視.

隨着人們對急性腎功能衰竭的病理生理及發病機制研究的不斷深入和血液淨化技術的逐步革新，研究者發現傳統的間歇性血液透析技術有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶質水分的過程中會引起血液動力學不穩定，並可能加重腎損害。延長急性腎功能衰竭恢復的時間。1977年Kramer等率先提出連續性動靜脈血液濾過概念，很大程度上克服了間歇性血液透析的缺點，從而標誌一個新的血液淨化技術———連續性腎替代治療的誕生.

近年來，此項技術在國內外得到蓬勃發展，臨牀應用範圍日益擴大，已經從最初的提高危重急性腎功能衰竭的療效，擴展到各種臨牀上常見危重病例的急救治療，如急性肝衰竭，肝腎綜合徵，全身炎性反應綜合徵，多器官功能障礙綜合徵等都有成功應用的報道。臨牀治療重症患者，尤其是血液動力學不穩定和嚴重高分解代謝的患者，通常首選此項治療。它可控制水、電解質和酸鹼平衡，維持內穩態，並保證輸入大量液體的需要，以攝入足量的蛋白質和熱能。

但隨着此項技術應用範圍的擴大，有人對其"血液淨化"能力提出了質疑：首先關於TNF清除效果尚待進一步研究，因為具有活性的TNF多以三聚體的形式存在，而單體則多與分子量為27～33KD的可溶性受體結合，大於膜的截留量，限制了TNF的清除。其次，由於細胞因子間的相互作用，電荷，膜親水和疏水位點的影響，以及與蛋白質相結合的特性和細胞受體的作用，尤其是細胞因子通過濾膜的對流和吸附轉運過程千變萬化，影響了高通透性濾器對細胞因子的清除能力，難以達到臨牀滿意的清除療效。

近來用於臨牀的分子吸附再循環系統（MARS），由白蛋白再循環系統、活性炭、樹脂和透析等方法組成，能清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結合的大、中、小分子量的毒素，同時對水電解質和酸鹼失衡有較好調節作用。分子吸附再循環系統包括三個循環：血液循環、白蛋白循環和透析循環.

MARS的優點在於中間蛋白，血漿不與活性炭及陰離子樹脂接觸，不會發生凝血因子和蛋白質的吸附和破壞，不會丟失肝細胞生長因子及其他營養成分，具有血液動力學的穩定，持續去除中小分子毒素及糾正電解質紊亂的優點。MARS人工肝主要用於改善重型肝炎肝性腦病的腦功能，改善血液動力學及肝臟的合成功能，對於肝腎綜合徵有較好的治療效果。

這是將同種或異種動物的器官，組織和細胞等與特殊材料和裝置結合，構成的人工肝支持系統。

生物型人工肝包括以往的離體肝灌流，人—哺乳類動物交叉灌流，初期體外生物反應器（內含肝組織勻漿，新鮮肝臟切片，肝酶或人工培養的肝細胞等）。

早期的生物型人工肝裝置因療效不肯定，副反應大及操作複雜等被逐漸放棄。

20世紀80年代後期，生物型人工肝一般專指人工培養的肝細胞為基礎構件的體外生物反應系統。它不僅具有肝臟的特異性解毒功能，而且具有更高的效能，如參與能量代謝，具有生物合成轉化功能，分泌促肝細胞生長活性物質等。因為肝衰竭患者血漿中毒性物質對體外的肝細胞有損害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血漿置換去除患者血漿中的部分毒性物質，再與反應器中的肝細胞進行物質交換。這種把非生物型與生物型人工肝結合的裝置即所謂組合型生物人工肝。動物和初步臨牀研究提示，這類人工肝裝置對暴發性肝衰竭有一定療效。

目前，國內已有生物型人工肝支持儀獲國家藥品監督管理局批准，可用於臨牀的治療。該儀器由生物培養裝置和混合血漿池構成，形成血漿分離、血漿吸附、血漿置換等功能的混合型人工肝支持系統，具有自動化程度高，操作簡單，安全可靠的特點。其治療重型肝炎的臨牀結果顯示，顯效率為36.7%，有效率為46.7%，總有效率為83.3%。國外的生物型人工肝治療儀除個別由人C3A細胞（人肝臟成纖維細胞癌等）組成外，其餘多以豬肝細胞為生物部分。目前這些生物人工肝正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨牀試驗，尚未獲得FDA批准。

一是使用體外培養的異種/異源肝細胞以及腫瘤細胞可能引起的異體排斥反應，並可能有潛在的人畜共患疾病及致癌的危險。二是體外培養細胞替代自然肝臟的能力有限，而且受肝細胞培養技術，大規模生產，保存和運輸的生物材料限制，使生物人工肝的臨牀推廣受到一定限制。