重型肝炎

重型肝炎因其病情重、預後差而影響患者壽命，在我國，引起重型肝炎的最常見原因為乙型肝炎病毒感染，約佔所有重型肝炎的三分之二，此外，甲型、丙型、丁型重型乙肝及戊型肝炎病毒亦能引起重型肝炎，其它病毒如鉅細胞病毒（CMV）、EB病毒、皰疹病毒、腺病毒、登革熱病毒、Rift-vnlley病毒也可以引起，藥物性肝損害、酒精性肝炎、自身免疫性肝病所引起的重型肝炎在臨牀中也時有出現，尤其是藥物性肝衰竭，在美國重型肝炎中佔有較高的比例。隨着乙肝抗病毒領域藥物的推廣，乙型肝炎所致的重型肝炎在我國也在下降，因此使藥物性肝炎、酒精性肝炎所致的重型肝炎比例上升，此外，妊娠急性脂肪肝也是一種特殊類型的重型肝炎。重型肝炎疾病的特點：病情重、合併症多、預後差、死亡率高。

總的來説，重型肝炎均有大量的肝細胞壞死後，致肝臟功能衰竭所引起的系列的病理生理過程。我國常用的重型肝炎分類方法是按病理長短進行分類，即分三類：急性重型肝炎、亞急性重型肝炎和慢性重型肝炎，不同的分型病理表現不同。①急性重型肝炎也曾叫急性肝萎縮，在發病1周至2周，肝細胞壞死佔約2/3，呈大塊、亞大塊或橋接壞死，周圍有中性粒細胞浸潤，無纖維組織增生，肉眼觀肝體積明顯縮小，肝臟呈紅色間雜黃綠色，故稱之為紅色或黃色肝萎縮。②亞急性重型肝炎：肝細胞呈亞大塊壞死，壞死麪積小於1/2，肝小葉周圍也可見肝細胞再生，形成再生結節，周圍被增生膠原纖維包繞，伴小膽管增生，淤膽明顯，肉眼肝臟表現見大小不等的小結節。③慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病變基礎上出現亞大塊或大塊壞死，大部分病例尚可見橋接及碎屑狀壞死。

重型肝炎出現嚴重合並症的病理生理：①黃疸：因肝細胞大量壞死，膽紅素的攝取、結合、排泄等功能障礙引起黃疸及淤膽。②肝性腦病（肝昏迷）：大量肝細胞壞死，肝臟解毒功能降低，患者肝硬化時門一腔靜脈短路，致大量有害物質由門脈直接進入體循環所致。③出血：肝細胞壞死，致凝血因子合成減少或肝硬化時脾功能亢進致血小板減少。④肝腎綜合徵、腎功能衰竭：重型肝炎時內毒素血癥致腎血管收縮，腎缺血，前列腺素E2減少，有效血容量下降等因素，導致腎小球濾過率和腎血漿流量降低。⑤肝肺綜合徵：重肝時因血液動力學變化，致肺內毛細管擴張，動一靜脈分流，嚴重影響氣體交換功能。⑥腹水：重型肝炎時大量肝細胞壞死，滅活醛因酮和利鈉激素減少導致鈉水瀦留，合成白蛋白下降，導致低蛋白血癥，這些均是引起腹水的主要原因。

重型肝炎的發病機制複雜，從細胞損傷、功能障礙，直到細胞凋亡、壞死，其機制至今未完全闡明。對於病毒感染引起的重型肝炎，其發病機制既與病原有關，也與機體的免疫有關。

發病機制與病原關係：病毒可直接引起肝細胞損害，最後形成大塊肝細胞壞死，例如甲型與戊型肝炎發病時，肝細胞的嚴重病變（溶解和壞死）是這些病毒在肝細胞內大量複製的直接後果，也就是説被感染破壞的肝細胞數越多，病情越嚴重。就乙肝而言，感染的病毒量多是一個因素，但病毒的基因突變也是另一個因素，基因突變後導致病毒數上升，也與乙型重型肝炎的發生相關。

發病機制與免疫關係：乙型肝炎患者發生重型肝炎佔重肝的2/3，但並非是這些重型肝炎患者體內乙肝病毒很多，更重要的機制是乙型肝炎病毒所引起的免疫反應異常所致，由乙肝病毒激發機體的過強免疫時，大量抗原-抗體複合物產生並激活被體系統，以及在腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、內毒素等參與下，導致大片肝細胞壞死，發生重型肝炎。 ^[1] 

重型肝炎的病因及誘因複雜，最常見的是機體免疫狀況改變後免疫激活，乙型肝炎基礎上重疊戊型、甲型肝炎感染、乙肝基因突變、妊娠、過度疲勞、精神刺激、飲酒、應用肝損害藥物、合併細菌感染、伴有其它疾病如甲亢、糖尿病等，其分類主要按病情發展速度分急性、亞急性和慢性重型肝炎。其中，慢性又分為慢加急肝衰竭和慢性肝衰。

根據病理組織學特徵和病情發展速度，重型肝炎可分為四類：

（1）急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）：又稱暴發型肝炎（fulminant hepatitis），特徵是起病急，發病2周內出現以Ⅱ度以上肝性腦病為特徵的肝衰竭症狀。發病多有誘因。本型病死率高，病程不超過三週。

（2）亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）：又稱亞急性肝壞死。起病較急，發病15天～26周內出現肝衰竭症狀。首先出現Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型；首先出現腹水及其相關症候（包括胸水等）者，稱為腹水型。晚期可有難治性併發症，如腦水腫，消化道大出血，嚴重感染，電解質紊亂及酸鹼平衡失調。白細胞升高，血紅蛋白下降，低血糖，低膽固醇，低膽鹼酯酶。一旦出現肝腎綜合徵，預後極差。本型病程較長，常超過3周至數月。容易轉化為慢性肝炎或肝硬化。

（3）慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）：是在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償。

（4）慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）：是在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退導致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現的慢性肝功能失代償。

根據臨牀表現的嚴重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭可分為早期、中期和晚期。

（1）早期：①極度乏力，並有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道症狀；②黃疸進行性加深（血清TBil≧171μmol/L或每日上升≧17.1μmol/L）；③有出血傾向，PTA≦40%；④未出現肝性腦病或明顯腹水。

（2）中期：肝衰竭早期表現基礎上，病情進一步發展，出現以下兩條之一者：①出現Ⅱ度以上肝性腦病和（或）明顯腹水；②出血傾向明顯（出血點或瘀斑），且20%﹤PTA≦30%。

（3）晚期：在肝衰竭中期表現基礎上，病情進一步加重，出現以下三條之一者：①有難治性併發症，如肝腎綜合徵、上消化道大出血、嚴重感染和難以糾正的電解質紊亂等；②出現Ⅲ度以上肝性腦病；③有嚴重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≦20%。 ^[2] 

1、極度乏力和嚴重的消化道症狀。

2、神經、精神症狀（如嗜睡、性格行為改變、煩躁不安、昏迷等）。

3、有明顯出血傾向：鼻衄、牙齦出血不易止住。

4、黃疸迅速加深伴有中毒性鼓腸、肝臭等。

5、化驗檢測時PTA﹤40%，Tml大於正常10倍。

“三高一低”，即高度乏力、高度黃疸、高度食慾不振伴腸脹氣；低PTA（PTA﹤40%）。

1、急重肝：2周內出現神志行為異常伴“三高一低”。

2、亞急性重型肝炎：起病2周以上至半年出現肝性腦病，同時亦有“三高一低”症狀檢測。

3、慢重肝：在慢性肝損害基礎上出現“三高一低”或者肝硬化基礎上出現肝功進行性衰竭。

1、PTA：凝血酶原時間PT和凝血酶原活動度PTA是診斷重型肝炎的重要依據，當PT延長致PTA﹤40%時應疑為重型肝炎，PTA的變化也是判斷重型肝炎預後的最敏感的實驗室指標。

2、肝功能測定：ALT、AST均升高。ALT：丙氨酸氨基轉移酶。AST：門冬氨酸氨基轉移酶ALT快速下降致ALT/AST﹤1，伴膽紅素不斷升高——“酶膽分離”現象，總膽紅素常大於171μmol/L。

3、膽鹼酯酶：由肝細胞合成，其活性降低提示肝細胞已有較明顯損傷，其值越低提示病情越重。

4、血清白蛋白、血脂及血糖均下降：重型肝炎時白蛋白明顯下降，超過40%的重型肝炎患者有低血糖反應，故應注意監測血糖，且應注意低血糖昏迷與肝性腦病的鑑別。肝細胞嚴重損傷時，膽固醇在肝內合成減少，故血漿膽固醇明顯下降，膽固醇越低，預後越險惡，但梗阻性黃疸時膽固醇升高。

此外，乳酸脱氫酶（LDH）、D-酰谷氨轉肽酶（GGT）、補體C3等亦是肝損害程度的相關檢測指標，臨牀中也常用。

彩超、CT、核磁等影響學檢查在觀察肝臟大小、門脈情況及肝硬化診斷中亦必不可少。

1、肝性腦病：肝功能不全所引起的神經精神綜合徵，可發生於重型肝炎和肝硬化。

肝性腦病根據臨牀症狀、體徵及腦電波異常程度分為4度：Ⅰ度，輕型肝性腦病，以精神症狀為主，有性格行為改變，定時、定向、計算力等異常。Ⅱ度，中型肝性腦病，以神經症狀為主，可出現撲翼樣震顫，肌張力增強，腱反射亢進，嗜睡，腦電圖有異常θ波，性格行為異常，屬昏迷前期。Ⅲ度，重型肝性腦病，昏睡狀態，對刺激尚有反應，腦電圖見異常θ波和三相慢波，屬昏迷期。Ⅳ度，深昏迷狀態，對刺激無反應，腱反射消失。

2、上消化道出血：急性重型肝炎常用凝血因子下降所致胃粘膜廣泛糜爛和潰瘍出血，而亞重肝、慢重肝常因門脈高壓食道胃底靜脈曲張破裂出血，上消化道出血可誘發肝性腦病、腹水及腹腔感染、肝腎綜合徵等。

3、肝腎綜合徵：往往是嚴重肝病的終末期表現。主要表現為少尿或無尿、氮質血癥、電解質平衡失調。

4、腹水及自發性腹膜炎：重型肝炎低蛋白及醛固酮滅活減少而常發生腹水，又因免疫功能低下出現自發性腹膜炎，而出現細菌感染後，內毒素血癥又是引起肝損害進一步加重的原因。

重型肝炎的治療原則是挽救和修復嚴重損害的肝細胞，使患者的肝細胞有機會“再生”，從而提高存活率。因此，基礎治療、支持治療、重症監護、適當的抗病毒治療是有效而必要的。當進展至晚期內科治療效果不佳時，由人工肝等待肝移植和進行肝移植是最終的手段。

患者應卧牀休息，實施重症監護，密切觀察病情，防止醫院感染。每日應給予以碳水化合物為主的營養支持治療，以減少脂肪和蛋白質的分解。補液量約1500～2000ml/d，注意出入量的平衡，尿量多時可適當增加補液量。注意維持電解質及酸鹼平衡。供給足量的白蛋白，儘可能減少飲食中的蛋白質，以控制腸內氨的來源，維持正氮平衡、血容量和膠體滲透壓，預防腦水腫和腹水的發生。補充足量維生素B、C及K。輸注新鮮血漿、白蛋白或免疫球蛋白以加強支持治療。禁用對肝、腎有損害的藥物。

（1）肝性腦病：低蛋白飲食；保持大便通暢，口服乳果糖、諾氟沙星等抑制腸道細菌，採用乳果糖或弱酸溶液保留灌腸，及時清除腸內含氨物質，使腸內pH值保持在5～6的偏酸環境，減少氨的形成和吸收；用微生態製劑調節腸道微環境；靜脈用乙酰谷酰胺、穀氨酸鈉、精氨酸、門冬氨酸鉀鎂有一定的降血氨作用；糾正假性神經遞質可用左旋多巴；出現腦水腫表現者可用20%甘露醇和呋塞米快速滴注，並注意水電解質平衡。治療肝性腦病的同時，應積極消除其誘因。

（2）上消化道出血：預防出血可使用組胺H2受體拮抗劑，如雷尼替丁，有消化道潰瘍者可用奧美拉唑；補充維生素K、C；輸注凝血酶原複合物、新鮮血液或血漿、濃縮血小板、纖維蛋白原等。出血時可口服凝血酶或去甲腎上腺素或雲南白藥，應用垂體後葉素。肝硬化門脈高壓引起出血還可用手術治療。

（3）繼發感染：重型肝炎患者極易合併感染，必須加強護理，嚴格消毒隔離。一旦出現，應及早應用抗菌藥物，根據細菌培養結果及臨牀經驗選擇抗生素。應用免疫調節藥物如胸腺肽等，可提高機體的防禦功能，預防繼發感染。

（4）肝腎綜合徵：避免應用腎損藥物，避免引起血容量降低的各種因素。目前可應用前列腺素E或多巴胺靜滴並配合使用利尿劑，使24小時尿量不低於1000ml，大多不適宜透析治療。對難治性腹水進行大量腹腔穿刺放液往往也不能獲得滿意療效，且有誘發肝性腦病發生的危險，可試用特利加壓素與白蛋白聯合應用。

應儘早抗病毒治療。抗病毒治療藥物選擇以核苷類藥物為主，一般不主張使用干擾素。

主要作用是清除患者血中毒性物質及補充生物活性物質，治療後可使血膽紅素明顯下降，PTA升高，但部分病例幾天後又回覆到原水平。人工肝支持治療對早期重型肝炎有較好療效，對於晚期重型肝炎亦有助於爭取時間讓肝細胞再生或為肝移植做準備。

適應證：①各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之間和血小板﹥50×10/L為宜；②晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術後排異反應、移植肝無功能期。

相對禁忌證：①嚴重活動性出血或DIC者；②對血製品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者；③循環功能衰竭者；④心腦梗死非穩定期者；⑤妊娠晚期。

目前該技術基本成熟。近年採用核苷類似物、高效價抗乙肝免疫球蛋白進行移植前後抗病毒治療明顯提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是末期丙型肝炎患者的主要治療手段，術後5年生存率可達30%～40%。由於肝移植價格昂貴，供肝來源困難、排異反應、繼發感染（如鉅細胞病毒）等阻礙其廣泛應用。

適應證：

（1）各種原因所致的中晚期肝衰竭，經積極內科和人工肝治療療效欠佳。

（2）各種類型的終末期肝硬化。

禁忌證：

（1）絕對禁忌證：①難以控制的全身性感染；②肝外有難以根治的惡性腫瘤；③難以戒除的酗酒或吸毒；④合併嚴重的心、腦、肺等重要臟器器質性病變；⑤難以控制的精神疾病。

（2）相對禁忌證：①年齡大於65歲；②肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主幹癌栓或轉移；③合併糖尿病、心肌病等預後不佳的疾病；④膽道感染所致的敗血症等嚴重感染；⑤獲得性人類免疫缺陷病毒感染；⑥明顯門靜脈血栓形成等解剖結構異常。 ^[3-4] 

預後不良，病死率50%～70%。年齡較小、治療及時、無併發症者病死率較低。急性重型肝炎（肝衰竭）存活者，遠期預後較好，多不發展為慢性肝炎和肝硬化；亞急性重型肝炎（肝衰竭）存活者多數轉為慢性肝炎或肝炎後肝硬化；慢性重型肝炎（肝衰竭）病死率最高，可達80%以上，存活者病情可多次反覆。

重型肝炎病人很難保證充足的飲食攝入，低蛋白血癥、低血糖、低脂血癥普遍存在。飲食（或胃腸內營養）除了提供營養支持外，其重要意義在於維持胃腸道的功能、減少腸道菌羣失調和異位、減少內毒素的產生和吸收、預防應激性潰瘍出血的發生。因此，在病情允許的情況下，儘量為病人提供適當的食物，即使不能進食的病人也應爭取通過胃腸管鼻飼的方法進行胃腸內營養。

飲食以碳水化合物為主，提供充足的水溶性維生素，適當補充膳食纖維、谷氨醯胺、支鏈氨基酸等製劑。限制蛋白質、脂肪類食物的攝入，以免加重或導致肝性腦病。對於存在腹水和水腫的病人應限制鹽和水的供給。飲食要少量多餐，以容易消化的軟食、半流食為主。嚴重低血糖經常發生在夜間，這對肝細胞再生極其不利，因此夜間應加餐2-3次，可適當食用蔗糖、葡萄糖或果糖含量高的食物。重型肝炎的恢復期營養支持原則與慢性肝炎相同。

1、慢性乙肝攜帶者應儘量養成良好的生活習慣和定期的健康體檢，避免重疊感染和疾病在隱匿中的進展，及時發現病情變化及時處理。

2、對於慢乙肝口服抗病藥物維持治療者，一定不能隨意停藥，而應在專科醫師指導下達到停藥指徵再決定是否停藥。而且停藥後應按要求定期複查。

3、隨着核苷（酸）類藥物應用，越來越多慢乙肝患者正接受乙肝抗病毒治療，在維持治療階段，應定期複查HBV-DNA，及時發現耐藥情況，防止因耐藥導致的重型肝炎。

4、不要濫用藥物，杜絕酗酒，尤其是HBsAg攜帶者要禁酒。

5、疫苗應用：用乙型肝炎乙疫普遍接種及母嬰阻斷，預防乙肝病毒感染，注射甲型肝炎疫苗，防止重疊感染。