趨化因子

人體在防禦和清除入侵病原體等異物時，有一種使免疫細胞定向趨化的功能，有一些物質能引起這種功能稱之為趨化劑或趨化因子，也稱做趨化激素、趨化素或是化學激素。趨化因子是一小分子細胞因子家族蛋白，這些小蛋白因其有定向細胞趨化作用而得名。這些蛋白有些趨化因子歷史上還有其他的名字，包括SIS細胞因子家族、 SIG細胞因子家族, SYC細胞因子家族和血小板因子-4家族。

趨化因子蛋白的共同結構特徵包括，分子量小(約8-10 kDa)，有四個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結構。

一部分趨化因子被認為是促炎性細胞因子，可以在免疫應答過程中誘導免疫系統的細胞進入感染部位。而有些趨化因子被認為維持機體自我調節，在正常的組織維持或發育過程中控制細胞的遷徙。在所有的脊椎動物、一些病毒和一些細菌中有趨化因子存在，但在其他無脊椎動物中尚未發現。

趨化因子被分為四個主要亞家族：CXC、CC、CX3C和XC。所有這些蛋白都通過與G蛋白連接的跨膜受體(稱為趨化因子受體)相互作用來發揮其生物學效應這些蛋白質結合到趨化因子受體而起作用，趨化因子受體是G蛋白偶連的跨膜受體，選擇性地表達在靶細胞表面。

所有趨化因子都很小，分子量在8到10 kDa之間。它們之間大約有20-50%是相同的；也就是説，它們具有相同的基因序列和氨基酸序列同源性。它們也都擁有保守的氨基酸，這些氨基酸對形成它們的三維或三級結構很重要，例如在大多數情況下四個半胱氨酸相互作用，形成一個希臘鑰匙形狀，這是趨化因子的一個特徵。分子內二硫鍵通常連接第一個到第三個半胱氨酸殘基，第二個到第四個半胱氨酸殘基，它們在趨化因子的蛋白序列中出現時編號。典型的趨化因子蛋白是以肽前體的形式產生的，在其從細胞分泌的過程中，從分子的活性(成熟)部分分裂出大約20個氨基酸的信號肽。在趨化因子中，前兩個半胱氨酸靠近成熟蛋白的n端，第三個半胱氨酸位於分子中心，第四個靠近C端。在前兩個半胱氨酸之後有一個大約10個氨基酸的環，稱為N環。

趨化因子的主要作用是誘導細胞定向遷移，被趨化因子吸引的細胞沿着趨化因子濃度增加的信號向趨化因子源處的遷徙。有些趨化因子在免疫監視過程中控制免疫細胞趨化，如誘導淋巴細胞到淋巴結，這些淋巴結中的趨化因子通過與這些組織中的抗原提呈細胞相互作用而監視病原體的入侵。這些被稱為穩態趨化因子，在不需要刺激源細胞的情況下產生和分泌。有些趨化因子在發育中起作用；他們能刺激新血管形成（血管新生）；引導細胞進入組織，為細胞的成熟提供特定的信號。其他趨化因子在炎症反應中起關鍵作用，可以因應對細菌感染、病毒感染而由多種細胞釋放；也可以因非感染性的刺激如二氧化硅吸入，尿路結石等而釋放。趨化因子的釋放通常由炎症細胞因子如白細胞介素1 (IL-1) 刺激引起。炎性趨化因子的主要作用是作為白細胞的趨化劑，從血液中吸引單核細胞、中性粒細胞和其他效應細胞到感染或組織損傷的部位。某些炎性趨化因子可激活細胞來啓動免疫反應或促進傷口癒合。它們由許多不同的細胞類型釋放，並對天然免疫系統和適應性免疫系統的細胞起引導作用。

趨化因子的主要功能是在炎症和體內平衡過程中管理白細胞向各自位置的遷移(歸巢)。

基礎歸巢作用：在胸腺和淋巴組織中產生的基礎的穩態趨化因子。趨化因子CCL19和CCL21(在淋巴結和淋巴管內皮細胞中表達)及其受體CCR7(在細胞中註定要歸巢到這些器官的細胞中表達)是它們在歸巢中的穩態功能的最好例證。利用這些配體可使抗原呈遞細胞(APC)在適應性免疫應答過程中轉移至淋巴結。其他的穩態趨化因子受體包括：CCR9、CCR10和CXCR5，它們作為細胞地址的一部分對於組織特異性的白細胞歸巢非常重要。CCR9支持白細胞向腸內遷移，CCR10支持皮膚遷移，CXCR5支持b細胞向淋巴結濾泡遷移。骨髓中生成的CXCL12 (SDF-1)促進了骨髓微環境中B祖細胞的增殖

炎症歸巢作用：炎症趨化因子在感染或損傷過程中產生高濃度，並決定炎症性白細胞向受損區域的遷移。典型的炎性趨化因子包括：CCL2、CCL3和CCL5、CXCL1、CXCL2和CXCL8。一個典型的例子是CXCL-8，它是中性粒細胞的趨化劑。與穩態趨化因子受體相比，結合受體和炎症趨化因子存在明顯的混雜。這常常使受體特異性治療的研究複雜化。

趨化性細胞因子根據其氨基端（N端）半胱氨酸的排列方式，可分為CXC、CC、XC和CX3C四個亞族：

CC趨化因子亞族：CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28

CXC趨化因子亞族：CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17

XC趨化因子亞族：XCL1、XCL2

CX3C趨化因子亞族：CX3CL1

趨化因子根據其功能不同分為兩類：

體內平衡趨化因子：在某些組織中產生，負責基礎白細胞遷移。包括：CCL14、CCL19、CCL20、CCL21、CCL25、CCL27、CXCL12和CXCL13。（這種分類並不嚴格，例如：CCL20也可以作為促炎趨化因子）

促炎趨化因子：在病理條件下形成的(在促炎刺激下，如IL-1、TNF-α、LPS或病毒)，並積極參與炎症反應，吸引免疫細胞到炎症部位。例如：CXCL-8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10。

趨化因子根據其趨化作用的細胞類型不同，可以分為如下幾類：

單核/巨噬細胞趨化因子：吸引單核/巨噬細胞到炎症部位的關鍵趨化因子包括：CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL8、CCL13、CCL17和CCL22。

T淋巴細胞趨化因子：參與T淋巴細胞募集到炎症部位的四個關鍵趨化因子是：CCL2、CCL1、CCL22和CCL17。此外，T細胞激活後誘導CXCR3表達，活化的T細胞被炎症部位吸引，在炎症部位分泌IFN-γ誘導的趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11。

肥大細胞趨化因子：表面表達多種趨化因子受體：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR2、CXCR4。這些受體CCL2和CCL5的配體在肺肥大細胞募集和活化中起重要作用。也有證據表明CXCL8可能抑制肥大細胞。

嗜酸性粒細胞趨化因子：嗜酸性粒細胞向各種組織的遷移涉及CC家族的幾種趨化因子：CCL11、CCL24、CCL26、CCL5、CCL7、CCL13和CCL3。趨化因子CCL11 (eotaxin)和CCL5 (rantes)通過嗜酸性粒細胞表面的一個特定受體CCR3發揮作用，而嗜酸性粒細胞在最初募集到病變中發揮重要作用。

中性粒細胞趨化因子：主要由CXC趨化因子調節。例如，CXCL8 (IL-8)是中性粒細胞的趨化劑，並激活其代謝和脱顆粒。

趨化因子受體是在白細胞表面發現的含有7個跨膜結構域的G蛋白偶聯受體。迄今為止，大約已經鑑定出19種不同的趨化因子受體，根據它們結合的趨化因子的類型，它們被分為四個家族：與CXC趨化因子結合的CXCR，與CC趨化因子結合的CCR，與CX3C趨化因子(CX3CL1)結合的CX3CR1，與兩個XC趨化因子(XCL1和XCL2)結合的XCR1。它們有許多共同的結構特徵：它們的大小相似(約有350個氨基酸)，有一個短的酸性N端，7個螺旋跨膜結構域，3個胞內和3個胞外親水環，以及一個胞內含有對受體調節重要的絲氨酸和蘇氨酸殘基的C端。前兩個細胞外環的趨化因子受體，每個都有一個保守的半胱氨酸殘基，允許形成一個二硫鍵之間的這些環。G蛋白偶聯到趨化因子受體的C端，使受體激活後胞內信號傳導，而趨化因子受體的N端結構域決定了配體結合的特異性。

信號轉導

趨化因子受體與G蛋白結合後傳遞細胞信號。G蛋白被趨化因子受體激活，導致隨後一種被稱為磷脂酶C (PLC)的酶激活。PLC將一種稱為磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)的分子分裂成兩個第二信使分子，稱為肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)，從而觸發細胞內信號事件；DAG激活另一種叫做蛋白激酶C (PKC)的酶，而IP3則觸發細胞內鈣的釋放。這些事件促進許多信號級聯反應(如MAP激酶途徑)，產生趨化、脱顆粒、釋放超氧陰離子以及細胞內包涵趨化因子受體的粘着分子(稱為整合素)的活性變化。