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神經母細胞瘤
鎖定
神經母細胞瘤是起源於早期神經細胞的一種癌症，突變的成神經細胞無法正常發展，轉而無休止的生長和分裂，導致疾病的發生。對於擁有特定基因突變，如TP53、NRAS、BRCA2、PHOX2B和ALK的人羣，他們更容易患上神經母細胞瘤。而除了基因因素外，有神經母細胞瘤家族史的兒童也會比一般人更早發病。
神經母細胞瘤的治療方案將根據腫瘤大小、腫瘤擴散程度、腫瘤起源部位、患者年齡以及腫瘤的染色體和基因變異情況等因素進行綜合評估，制定出相應的個性化治療方案。一般包括手術、化療、放療、自體造血幹細胞移植和免疫治療等方式。然而該病作為一種惡性腫瘤，治療困難，疾病預後較差，但對於一歲以下的、較早期的腫瘤患兒預後較好。
神經母細胞瘤雖然發病率不高，但卻是嬰兒最常見的腫瘤類型。這種疾病好發於5歲以下的兒童，尤其是2歲以下的嬰幼兒，在10歲以上的人羣中較為罕見，經常起源於腹部或胸部的交感神經、腎上腺。
- 中醫病名
- 神經母細胞瘤
- 外文名
- neuroblastoma
- 就診科室
- 兒科、兒外科、腫瘤科
- 多發羣體
- 5歲以下的兒童，尤其是2歲以下的嬰幼兒
神經母細胞瘤病因
神經母細胞瘤發病原因
神經母細胞瘤始於成神經細胞，這種細胞是在胎兒發育過程中生成的一種未成熟的神經細胞。
隨着胎兒成熟，成神經細胞最終變為神經細胞、纖維以及組成腎上腺的細胞。
大多數成神經細胞在胎兒出生時會成熟，發育為神經細胞。但也有一些新生兒中存在少量未成熟的成神經細胞。
大多數情況下，這些成神經細胞會隨着嬰兒神經系統的成熟而發育成為神經細胞。但是在患病的嬰兒中，突變的成神經細胞無法正常成熟，而是不斷生長分裂，最終導致神經母細胞瘤。
神經母細胞瘤誘發因素
研究表明，TP53、NRAS、BRCA2、PHOX2B和ALK等基因存在特定變異的人羣，患神經母細胞瘤的幾率更大。
目前尚不確定具體是什麼原因導致神經母細胞瘤的初始基因突變。已知有神經母細胞瘤家族史的兒童可能更容易患上這種疾病，也通常會更早發病，但只有1%~2%的神經母細胞瘤患者有家族史，絕大部分神經母細胞瘤病例都不是由於遺傳原因導致的。
神經母細胞瘤症狀
神經母細胞瘤的體徵和症狀因表現部位而異。常見症狀包括腹脹、腹痛、便秘或腹瀉、嘔吐、體重減輕、厭食、呼吸困難、皮膚腫塊、疲勞和骨痛，還有一些罕見症狀，例如高血壓（由腎動脈壓迫引起）、慢性腹瀉（繼發於血管活性腸肽分泌）等。
神經母細胞瘤典型症狀
患者症狀與神經母細胞瘤起源的部位、腫瘤大小、生長情況以及是否已經擴散相關。大約65%的腫瘤起源於腹部，胸部佔15%~20%，其餘15%源於不同部位例如頸部、盆腔等。
不同起源的神經母細胞瘤首發症狀不同。
- 腹部起源的神經母細胞瘤
表現為腹脹、腹痛、腹部腫塊或排便習慣變化，如腹瀉或便秘。
- 胸部起源的神經母細胞瘤
可表現為氣喘、咳嗽或呼吸困難等。
由於很多患者在就醫時腫瘤已經擴散，所以也會表現出累及部位的相關症狀。
此外，由於神經母細胞瘤通常起源於腎上腺，而腎上腺產生的激素，有助於控制心率，血壓，血糖和身體對壓力的反應方式，因此，神經母細胞瘤往往會刺激產生腎上腺素，使心率加快並引起焦慮。對於兒童尤其是幼兒來説，其表現為易激惹、愛哭鬧、興奮過度等。
神經母細胞瘤伴隨症狀
- 其他眼部症狀
延伸到頸部的胸部腫瘤可能使患者產生霍納綜合徵。
- 其他皮膚症狀
在神經母細胞瘤發生的最初幾個月內，通常會在皮膚上看到藍色或紫色的凸起，看起來像小藍莓，這是癌症可能擴散到皮膚的跡象。該情況易於治療，且一般會自行縮小或消失。
有些惡性腫瘤患者雖然腫瘤尚未發生轉移，但腫瘤分泌的化學物質已經影響到了原發病灶之外的器官，即稱為副瘤綜合徵。極少數神經母細胞瘤患者會出現眼球快速移動和協調困難、嚴重腹瀉或高血壓等。
神經母細胞瘤就醫
由於患者起病隱匿且症狀多缺乏特異性，許多患者就醫時已出現腫瘤轉移。因此，對於兒童（尤其是5歲以下兒童），如出現不明原因腹痛、胸痛、皮下腫塊、眼眶瘀青等症狀時，可以由兒科醫生接診時考慮該疾病可能。
神經母細胞瘤很難做出早期診斷。當患者開始出現症狀後，醫生在積極進行病史問詢及體格檢查之外，主要依靠血尿液檢查、影像學檢查如胸腹部CT或磁共振成像（MRI）以及活體組織標本檢查的方法確診神經母細胞瘤。
通常滿足以下兩項標準中的一項即可確診：
- 手術後獲取明確的病理學診斷。
- 骨髓抽吸塗片和活檢發現特異性神經母細胞，並且伴有血清特異酶（神經元特異性烯醇化酶）或尿液中兒茶酚胺代謝產物增高。
神經母細胞瘤就診科室
通過醫院科室診療範圍的具體情況可於兒科、兒外科或腫瘤科就診。
神經母細胞瘤相關檢查
當患者的年齡、症狀和體徵等特徵均支持可能存在神經母細胞瘤，醫生將進一步進行生化、影像及活檢檢查。
- 生化檢查
主要包括血液和尿液的兒茶酚胺檢查。
人體會產生許多不同類型的激素。交感神經細胞通常釋放稱為兒茶酚胺的激素，它們進入血液並最終分解成較小的片段，稱為代謝物，主要有香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）兩種。VMA和HVA通常在尿液中排出體外。
神經母細胞瘤細胞也可以產生兒茶酚胺。如果尿液或血液中的VMA和HVA水平高於預期，即支持神經母細胞瘤診斷。
如果懷疑或已經發現神經母細胞瘤，通常也會同時進行常規的血液、肝腎功能以及電解質情況等檢查。
- 影像學檢查
腹部超聲
因超聲檢查快速、易操作、不具有放射性，一般作為懷疑腫瘤患者的首選檢查之一。通常用於尋找腹部起源的腫瘤。
計算機斷層成像（CT）
CT檢查通常用於尋找腹部、骨盆和胸部的神經母細胞瘤，可以估測腫瘤的大小。
磁共振成像（MRI）
磁共振檢查較CT更利於觀察大腦和脊髓，且不具備輻射，也可以估測腫瘤的大小。
MIBG掃描
通常用於檢測神經母細胞瘤擴散程度，通常在CT或核磁共振完成後進行。MIBG類似於去甲腎上腺素，將其注入靜脈穿過血液後，在大多數患者中，其會附着在體內任何地方的神經母細胞瘤細胞中。在1到3天之後，用特殊相機掃描身體將有助於醫生了解神經母細胞瘤的位置以及是否已擴散到骨骼、骨髓和/或身體的其他部位。
PET-CT掃描
即PET掃描和CT的結合。雖然PET掃描不及CT及磁共振檢查結果細緻，但可直接對全身進行掃描，通常作為CT檢查的輔助參考。PET-CT掃描通常用於MIBG吸收效果不好或無法進行MIBG掃描的患者，用於檢查腫瘤擴散的情況。
骨掃描
協助檢查神經母細胞瘤是否已經擴散到骨骼，目前多被PET-CT掃描或MIBG檢查取代。
胸片（X線）
當患者出現呼吸困難等常見胸部原發病症狀時，會常規進行胸片檢查，但其本身對神經母細胞瘤的診斷作用有限，不及CT、磁共振成像清晰。
- 活檢和病理檢查
雖然生化檢查及影像學檢查可以有效協助診斷神經母細胞瘤，但組織活檢與病理檢查才是疾病確診的指標。
通過開放手術獲取腫瘤組織標本直接進行活檢。
如癌症擴散至骨髓，需進行骨髓穿刺以判斷疾病進展情況。
- 其他檢查
在患者應用化療治療前，為儘可能降低化療藥物不良反應，通常需要例行一些檢查。
在使用蒽環類藥物治療前做以下檢查：
- 心電圖；
- 超聲心動圖或靜息放射性核素射血分數掃描。
在順鉑治療前做以下檢查：
- 基線聽力測試；
- 肌酐清除率。
神經母細胞瘤鑑別診斷
神經母細胞瘤治療
神經母細胞瘤的治療方案取決於腫瘤大小、腫瘤擴散程度、腫瘤起源部位、患者年齡、腫瘤的染色體及基因變異情況等因素。
醫生通過對這些因素進行綜合評估，得出患者癌症危險度分級（極低危、低危、中危、高危），並據此制定包括手術、化療、放療、自體造血幹細胞移植、免疫治療及其聯合治療在內的個性化治療方案。
- 一旦確診並完成分期檢查，醫生就會指導患者和家屬進行治療。
- 制定治療計劃後，化療通常需要患者住院進行。
- 完成治療週期後，患者出院回家，並進行詳細的家庭護理指導和門診隨訪建議。
- 在高危患者中，醫生會在治療計劃階段的早期評估自體造血幹細胞移植的可行性。
- 患有神經母細胞瘤的兒童在病情不穩定或出現明顯症狀時需及時就診。
神經母細胞瘤急性期治療
神經母細胞瘤患者因腫瘤惡性程度較高，可能會於疾病發生、發展或治療過程中發生相關的嚴重腫瘤急症，如脊髓壓迫症、急性腫瘤溶解綜合徵等，可隨時危及患者生命。
此時，醫生會及時採取合適的治療方案，包括藥物、放療、化療、手術治療等多種方式，以減輕患者痛苦，延長患者生存期，贏得為患者進一步根治腫瘤的機會。
神經母細胞瘤治療原則
- 極低危或低危患者
該組患者通常僅採用手術切除腫瘤。如果患者有明顯症狀，或者手術無法完全切除腫瘤，則可以結合輔助化療。對於某些無法切除腫瘤的患者，可以僅進行化療。
通常該組患者不需要進行放療，但如果腫瘤無法切除且化療效果不佳，或者患者出現脊髓壓迫症狀或呼吸窘迫綜合徵，那麼可能選擇放療作為治療手段。
如果該組患兒年齡在1歲以下且無明顯症狀，或者年齡在6個月以下且僅有較小的腎上腺腫瘤，那麼腫瘤可能會自發消退，因此一般可以密切觀察，不急於進行手術或化療。
- 中危患者
該組患者的主要治療方法是手術和化療。如果腫瘤無法切除，也可以只進行化療，或是化療待腫瘤縮小後再進行手術。
對於1歲以下的嬰兒患者，是否必須進行化療尚有爭議，可以僅進行手術及術後觀察。
如果腫瘤無法切除且化療效果不佳，或者患者出現脊髓壓迫症狀或呼吸窘迫綜合徵，那麼可能需要進行放療。
- 高危患者
該組患者的治療分為三個階段：誘導階段、鞏固階段和維持階段。
誘導階段
誘導階段的治療為手術和多藥物化療。對於無法手術完全切除腫瘤的患者，是否需要待化療縮小腫瘤後進行二次手術，目前尚存爭議，通常需要醫生根據實際情況和經驗判斷。
鞏固階段
鞏固階段的治療為高劑量清髓化療、放療和自體外周血造血幹細胞移植（自體造血幹細胞需在誘導階段收集）。放療通常在清髓化療後進行。
維持階段
維持階段的主要目的為消滅患者體內殘留的腫瘤細胞，通過口服維甲酸進行治療。
神經母細胞瘤藥物治療
- 化療藥物
化療通常在手術前或骨髓移植前使用。在部分情況下，也可能會在化療後進行二次手術。常用化療藥物有環磷酰胺（CTX）、阿黴素（ADM）、依託泊苷（VP16）、順鉑（DDP）、卡鉑（CBP）、白消安（BUS或BSF）、噻替派（TSPA）、拓撲替康（TPT）、長春新鹼（VCR）等。
化療方案的制定非常複雜，專業性非常強，須遵照醫生的評估和指導意見，同時根據患者家庭的經濟情況、個體情況等綜合評估。
化療的不良反應取決於給藥的類型和劑量以及服用的時間長短。一般不良反應可包括：脱髮、口腔潰瘍、食慾不振、噁心和嘔吐、腹瀉或便秘、感染機會增加、容易瘀傷或出血、疲勞等。
- 維A酸
高危患者在維持階段需要服用維A酸。據目前研究，維持階段使用維A酸可以幫助降低複發率。
神經母細胞瘤放射治療
放療適應證
- 所有高危組患者均需接受針對原發部位和持續存在的轉移灶的放療。
- 極低危、低危和中危組出現脊髓壓迫症狀、呼吸窘迫綜合徵，或者化療效果不夠迅速，可進行放療。
- 中危組病灶進展的，可考慮放療。
放療的不良反應包括疲勞、輕微的皮膚不適、噁心、腹瀉等。同時，兒童的身體對放療往往非常敏感，可能因放療而增加遠期繼發性腫瘤的風險，對大腦和生殖系統的放療有時也可能影響兒童的生長髮育，因此需預估好輻射劑量與期望達到的治療目標。
神經母細胞瘤手術治療
- 手術時機
根據患者個體情況綜合評估。如果有不易於手術的危險因素，可能會先通過化療降低手術併發症的危險性，再行手術治療。
- 手術範圍
手術取標本送病理檢查
若初診患者無法明確病理診斷，或者穿刺活檢獲得的組織無法滿足基因及分子生物學分析，可考慮對原發病灶或轉移病灶及病灶附近的淋巴結進行手術切檢。
部分切除或完全切除
在保證安全的前提下切除原發灶及區域內轉移淋巴結，如果手術帶來的併發症不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續治療。如果通過化療使轉移灶侷限，可行手術切除轉移灶，比如肝或肺孤立病灶。
神經母細胞瘤中醫治療
目前的治療方法無法僅依靠中醫來治療神經母細胞瘤。輔助用藥或可緩解患者放化療後的不良反應。
神經母細胞瘤其他治療
也稱為骨髓移植。患有高危神經母細胞瘤的兒童在鞏固階段需要使用從自己身體裏收集的造血幹細胞進行移植（自體造血幹細胞移植）。
- 在進行造血幹細胞移植之前（通常在誘導階段），患者會接受一種過濾和收集血液中造血幹細胞的程序，以存儲自身造血幹細胞備用。
- 通過高劑量清髓化療殺死患者體內的腫瘤細胞及造血幹細胞。
- 將此前儲存的造血幹細胞注入患者的身體，使它們形成新的、健康的血液細胞。
在國際上，連續兩輪自體造血幹細胞移植取得了一定效果，但目前大多數情況下並不作為標準治療方案，需要聽從醫生充分評估後給出的建議。
神經母細胞瘤前沿治療
目前神經母細胞瘤存在一些前沿治療方案，但多數未廣泛應用於臨牀中，如需瞭解，請詳詢正規醫院醫生。
- 免疫療法
免疫療法指可通過調動患者自身免疫系統來幫助對抗腫瘤細胞的藥物。患有高危神經母細胞瘤的患者可以考慮接受針對神經母細胞瘤的免疫治療藥物，如CAR-T治療。
使用針對神經母細胞瘤抗原的單克隆抗體（主要指抗GD2抗體）的免疫療法是治療高危神經母細胞瘤的最新方法，於近年間不斷取得新的研究進展。
- 131碘-MIBG療法
131碘-MIBG進入血液後，會進入體內各處的神經母細胞瘤細胞中。由於131碘-MIBG具有放射性，因此可以精準殺滅腫瘤細胞。該療法與其它療法的結合目前正在不斷的研究進展中。
- ALK抑制劑
在部分神經母細胞瘤患者中，存在ALK基因的異常，可以用ALK抑制劑進行治療。這類藥物近年來取得重大進展。
神經母細胞瘤預後
總體來講，神經母細胞瘤惡性程度高，但1歲以內、早期腫瘤患兒預後一般較好。近年來，診斷成像方式、醫療和手術管理以及支持性護理的改善均有助於提高生存率。
影響預後的因素包括：
- 確診年齡、腫瘤分期及風險分組、腫瘤原發部位、腫瘤細胞分化程度、腫瘤的異質性、腫瘤細胞中的染色體及基因變異、腫瘤擴散情況、腫瘤生長速度、對治療的反應等均會影響預後。
- 總體來看，確診時年齡較小的患者預後相對更好。
- 高分化程度的腫瘤通常比低分化的腫瘤預後更好。
- 原發於頸部的腫瘤總體來説比其他部位的腫瘤預後更好；原發於腎上腺的腫瘤預後相對不那麼理想。
- 診斷時腫瘤已擴散至身體對側的患者有較高的複發率和不理想的預後。
- 在高危的患者中，若腫瘤已轉移到骨髓，且經誘導階段治療後反應不佳，那麼預後通常不太理想。
- 復發的神經母細胞瘤經治療後總體5年生存率為20%。其中，極低危、低危和中危患者的復發預後較好，高危的復發預後不太理想。
- 若復發時間距上次結束治療時間一年以上，那麼復發的預後通常相對較好。
併發症
脊髓壓迫症：可引起運動功能受損，脊柱側凸，排便、排尿功能受損等。
此外，在高危神經母細胞瘤生存者中，可能出現生長減緩、甲狀腺功能紊亂、學習障礙和繼發性腫瘤等情況。
- 參考資料
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- 1. 中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會等. 兒童神經母細胞瘤診療專家共識[J]. 2015,36(1):3-7.
- 2. Neuroblastoma ．梅奧醫學中心[引用日期2024-03-25]
