理論生物物理

20世紀20年代創立的量子力學，解決了經典物理解決不了的能量分立現象。這個突破激發一些量子力學的創立者轉向思考由德·弗里斯1901年發現的生物遺傳性質變化的不連續性，即基因突變問題。N.玻爾在1933年發表的《光與生命》演講就是用他創立的波與粒子互補原理去探討這個難題，並預示生命想象存在着可克服生機論困難的新的互補原理。這個預示頓時激發一些青年物理學家紛紛轉向研究生命現象。德國青年物理學家M.德布呂克於1935年與到訪的俄國遺傳學者N.鐵木菲瑞索夫斯基以及實驗物理學家K.齊默爾合作發表了著名論文《遺傳子突變與遺傳子的構造本質》，説明從X射線如何影響基因突變實驗推知基因所含原子僅約上千個而已。為解釋高度穩定性遺傳機制，這上千個原子必定由化學鍵形成分子，否則在熱擾動下基因就不穩定。德布呂克等提出的“一個基因一個分子”的模型激發了奧地利理論物理學家E.薛定諤，他於1943年發表了《生命是什麼？》的著名演説，翌年為英國劍橋大學出版社出版發行成書。在這本影響生物學發展的名著中，薛定諤討論了三個基本問題：①論述生命的熱力學基礎，提出生命靠負熵維持的概念；②論述生命的分子基礎，提出生命大分子組成“非週期晶體”是儲存遺傳基因的物質基礎；③強調生物過程和物理定律（特別是剛創立不久的量子力學）相協調的觀點。現代理論生物物理就是遵循着這3個觀點發展開來的新學科。這本小冊子出版時正逢分子生物學起步的時候，不少分子生物學的創始者都表示曾受這本書影響很深，其中包括DNA雙螺旋結構發現者J.沃森和F.克里克。 ^[1] 

薛定諤關於生命靠負熵維生的觀點是理解與研究生物系統複雜性的基礎。1952年，數學家A.圖靈用一個反應擴散模型研究了生物體表面圖紋（如斑馬身上的圖紋）的生成機理，帶動發育生物學多細胞系統生理學的興起。如正在發育的胚胎裏的細胞的分立式機械模型顯示個體細胞在化學反應擴散模型控制下，細胞骨架收縮的胚胎生長的自組織模式。從20世紀60年代末起，I.普里戈金為圖靈斑圖注入理論物理學的概念，他證明一個遠離熱力學平衡的開放系統，體系的自組織行為是可能的，形成的斑圖被稱為耗散結構。斑圖理論後來發展成跨學科的非線性科學，由非線性科學提煉出來混沌、分形、布魯塞爾吸引子等概念曾被用於研究腦電波、心電圖乃至睡眠等複雜的生命現象。非線性動力學數學理論尤其適用於解釋以極限週期振盪為基礎的許多生物過程。生物鐘可歸因於酶振盪過程。腸的蠕動是由胰腺細胞釋放胰島素的突發不規律性控制。人腦活動涉及10個神經細胞的合作振盪，理論物理學家J.霍普費爾德就據此於1982年提出一個神經網絡模型來研究腦信息加工過程，促進了新一代計算機——神經網絡計算機的誕生。1994年，DNA大分子的自我複製過程也被L.阿德爾曼用於發明DNA計算機。而跨膜信號或配位體內部細胞表面受體－配位體反應動力學也與細胞內外離子濃度振盪（所謂第二信使）有關。免疫學、趨化性和有絲分裂都與細胞水平分子反應與輸運動力學乃至細胞組織水平上的聯合動力學有關，都可歸結於這類非線性系統而予以理論分析。理論生物物理學這部分的研究內容將是細胞生物物理學的發展領域。 ^[1] 

液晶生物膜即脂類分子自組織。生物各個層次，即生物大分子、細胞、整體、羣落都在一定時間尺度內出現有序結構和有序運動，各個層次都貫穿自組織、自修復的“生命”特徵。從細胞分裂到重建過程，細胞基本是一個三相系統的自組織過程的產物。所謂的三相是指基質相、各種細胞器腔中內含物相以及膜相。膜相佔整個細胞的很大比重，其自組織過程也是被瞭解最清楚的。由於其骨幹組成——脂類雙親分子，一頭親水，一頭疏水，在含水環境中可借疏水力自組裝成連續的雙分子層膜，形成的泡可包容各種生物大分子，膜本身可作為表面載體有序組裝蛋白質與糖分子。因此，生物學家認為只有膜結構出現以後，才有生命形態在古老的海洋中形成。其次，雙分子膜處於液晶相也是維持生命的一個要素。如若這個膜是晶體相，則蛋白質、核酸以及粒子都不可能穿透它，細胞成了封閉系統，負熵就不可能維持，這樣的組裝就不可能有生命。1973年液晶物理學家W.赫爾費里斯正是根據膜是液晶而提出膜的曲率彈性自由能的概念，解決了人紅血球為什麼是雙凹碟狀的生理難題。中國理論物理學家據此推導出生物膜的曲面方程，正確描述了膜泡的各種形狀。 ^[1] 

蛋白質摺疊即生物大分子自組裝。蛋白質是由20種氨基酸組成的一維生物大分子，分為結構蛋白與功能蛋白兩類。結構蛋白組成膠原、肌肉、皮毛等組織。功能蛋白包括各種動力蛋白、信號（受體）蛋白、物質輸運（如離子通道）蛋白以及調控生化反應的酶，是生命活動的主要成分。這類大分子會自組裝成相對緊密的三維結構，生物功能與其結構緊密關聯。按層次蛋白質可分為：一級結構（無空間概念的氨基酸序列）；二級結構（局部空間結構，主要有螺旋、摺疊和無規捲曲）；三級結構（由二級結構組裝成完整立體三維結構）。1973年，C.安芬森根據他與合作者完成的一系列蛋白質變性－復性實驗，指出三級結構完全由一級結構確定。實際上，中國科學家吳憲在20世紀30年代就提出蛋白質變性問題。安芬森提出的序列決定結構的假設被稱為“第二遺傳密碼”問題。蛋白質摺疊的動力主要依靠肽鍵與水分子及相互間的相互作用。因為20種氨基酸可大致分為親水與疏水兩類，顯然疏水的序列傾向於埋在結構內部，所以摺疊與序列有關。其他作用，包括靜電、氫鍵、范德瓦耳斯力、疏水力 、配位鍵、二硫鍵等也對蛋白質的三級結構有影響。其計算可分為全原子分子動力學模擬和簡化模型兩類。全原子從頭計算模擬代表者是美國的M.卡普魯斯。用當今最巨型的機器，幾個月的時間也只能模擬短鏈（幾十個殘基）蛋白質幾微秒的摺疊過程。因此，計算機技術無重大突破之前，簡化模型法至今仍是熱門的研究方向。簡化模型又分格點模型和非格點模型兩種。非格點模型是對全原子分子動力學模擬的進一步簡化，計算與後者相通。格點模型顯然不能直接逼真地預測摺疊結構，但可從抽象層次研究摺疊的熱力學及結構相變的過程。蛋白質摺疊作為一個難題還體現在其摺疊動力學。安芬森原理及上述計算都只涉及在尋找蛋白質自由能最低構型，即自然態 。從較高能態如何快速摺疊到自然態這是另一個難題。對一條具有N個氨基酸的多肽鏈，它的組態數M∝K^N，其中K=2—6為格點的旋轉異構位置數，在計算數學上即所謂的NP問題。因此1968年C.黎文索爾提出一個“黎文索爾佯謬”，即對於一個實際蛋白質，其摺疊到自然態與各態歷經的熱力學過程（對組態空間的全局搜索）是矛盾的 。但實驗表明，蛋白質的摺疊時間約在微秒到秒左右，這比全局搜索時間小十幾個數量級。為解決這個困難問題，P.奧林斯於1995年提出一個能量曲面的漏斗模型：以構型能量對組態空間作出的能量地形面應是一個漏斗（漏斗中心很深的底部對應自然態），因此摺疊過程路徑發展就像多溪流水從具有複雜地形的山坡流下來一樣，既體現多路徑的熱力學要求，又體現了摺疊的快速特點。 ^[1] 

核酸（核糖核酸RNA與脱氧核糖核酸DNA）是製造蛋白質的模型、遺傳信息的載體。RNA是由核苷酸組成的單鏈生物大分子。核苷酸由鹼基、核糖及磷酸根三部分組成。RNA中有四種鹼基：A（腺嘌呤）、G（鳥嘌呤）、C（胞嘧啶）、U（尿嘧啶）。DNA也是核苷酸組成的高分子，與RNA不同之處有三：以脱氧核糖代替核糖，以T（胸腺嘧啶）代替U，以高分子形式存在。分子生物學家最偉大的發現是由沃森和克里克於1953年提出的DNA雙螺旋模型：兩股走向相反、序列互補的DNA鏈，通過互補鹼基對A－T、G－C間氫鍵結合在一起。DNA雙螺旋實現了薛定諤遺傳信息存在於生物大分子組成的“非週期晶體”的預言。RNA單鏈也會通過A－U、G－C甚至“非沃森－克里克配對”U－U、G－U形成局部發夾，並與不配對內環以及膨脹環（突起）部分形成複雜的二級結構。為從物理角度解釋DNA雙螺旋結構與RNA二級結構，普曼夫婦1969年創立了計算生物大分子電子結構的量子生物學。他們設計的DNA的相互作用勢由兩部分組成，平面內互補鹼基之間的氫鍵作用與垂直方向堆積鹼基對的相互作用。每部分又分為三種力的相互作用，它們是靜電、極化和倫敦色散力。計算顯示DNA10種可能的鹼基對堆積↑C·G/G·C↓，↑G·C/C·G↓，↑G·C/G·C↓，↑A·T/G·C↓，↑A·T/C·G↓，↑T·A/C·G↓，↑T·A/G·C↓，↑A·T/A·T↓，↑A·T/T·A↓和↑T·A/A·T↓的相互作用能分別是－30.5，－27.7，－26.9，－22.1，－19.4，－19.2，－19.2，－12.9，－11.6和－10.5卡/2克分子鹼基。可見相鄰鹼基對中↑C·G/G·C↓能量最低，最穩定。在DNA複製（雙鏈需要打開）與預測RNA二級結構時，鹼基對的氫鍵能起主要作用，計算結果是A－T，G－C，U－G，U－U和A－U的氫鍵能分別為－8.4，－22.9，－14.3，－6.1和－5.6千卡/克分子。G－C顯然是能量最低，其能量絕對值遠大於A－T之能量絕對值，符合沃森-克里克模型（G－C有3個氫鍵，A－T有兩個）。預測RNA二級結構時還要計及單鏈部分（環或突起）的構型熵的能量，m個鹼基被打開的熵變為ΔS=－2.3R[3+lg(m+1)]，其中R為氣體常數。I.提諾克與O.烏倫貝克等人於1971年曾據此計算RNA結構。1975年，R.萊因則用量子生物學結果解釋DNA複製過程。1999年，鹼基對堆積能被中國學者用以計算DNA單分子力學實驗發現了B－S結構相變。 ^[1] 

根據薛定諤的第三論點，即生物過程和物理定律的協調性。分子生物學創立後開始從分子水平探討生命起源的大問題。如生物大分子的“手徵對稱破缺”問題，即為什麼生物體內組成蛋白質的氨基酸立體結構是左手性的（L型）而組成DNA和RNA的核酸的五碳糖是右手性（D型）的問題。對此，人們已將這個問題與宇宙起源聯繫在一起，認為是宇宙“大爆炸”引起的宇稱與各種力（尤其是弱相互作用力）“對稱破缺”的產物。1971年M.艾根將微觀分子結構和宏觀理論結合起來，應用統計力學原理建立分子水平的自然選擇（達爾文進化論）的物理理論。1983年木村資生提出分子進化中立學説。1982年，M.鄉通子曾提出過蛋白質與核酸協同作用的進化能力理論。這些理論已經影響生化專家從實驗角度研究進化問題，如1996年E.埃克蘭德與D.巴特的RNA試管內進化試驗。這是涉及有名的分子生物學的“先有雞還是先有蛋”的問題。DNA是遺傳物質（即“蛋”），蛋白質藉由DNA指令被合成產生後去執行生命功能（即“雞”）。但DNA複製又需要酶（蛋白質）參與催化。到底是先有DNA還是先有蛋白質變成了悖論。如今寄託在RNA上，1982年T.切克與S.奧爾特曼實驗發現RNA既可傳遞遺傳信息，也可形成結構發揮催化作用。因此，歷史上可能有過只存在RNA的時期，後來才進化出DNA及其與蛋白質協同的編碼關係，而RNA至今仍然是前兩者的中介關係。這種“RNA世界”是當前分子進化論的研究熱門。 ^[1] 

由於PCR的發明及DNA測序自動化機的誕生，GenBank中DNA鹼基數的爆炸性增加（2001年人類基因組計劃完成後，已增至170億），為分析這些數據生物信息學應運而生，開始從理論生物物理獨立出去。由於單分子操縱技術在20世紀80年代發展迅速，已經可對單個DNA、單個蛋白質（如分子馬達）以及單個RNA進行單分子觀察及施以力作用，單分子生物學也正在獨立成為一門科學，但其中的單分子生物力學仍是理論物理學的研究範疇。基因組學出現以後，蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學等學科相繼出現。為整合這些組學，一門以統計物理方法研究點集關聯（即網絡）為基礎的新領域系統生物學已經建立。在生物信息及定量理論研究成分的突發增加下，許多傳統的生物分支都在發生變化，如生物化學→化學生物學、生物數學→數學生物學、生物工程學→計算生物學等。這一表達表明，生命不再是其他科學的應用研究對象，而應該成為其他科學的研究主體。 ^[1]