抗代謝藥

抗代謝藥：影響核酸生物合成的藥物。

抗代謝藥是指能與體內代謝物發生特異性結合，從而影響或拮抗代謝功能的藥物，通常它們的化學結構與體內的核酸或蛋白質代謝物相似。

兩者競爭同一酶系，影響酶與代謝物間的正常生化反應速率，而減少或取消代謝物的生成；

以“偽”物質身份參與生化反應，生成無生物活性的產物，而阻斷某一代謝，致使該合成路徑受阻。

甲氨蝶呤是葉酸拮抗藥用於治療兒童急性白血病，療效顯著。

也用於治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、頭頸部腫瘤及消化道癌等。

6-巰嘌呤是嘌呤拮抗藥。其化學結構與次黃嘌呤相似，為嘌呤核苷酸合成抑制劑。

在體內，經次黃嘌呤－鳥苷酸酶（HGPRT）的催化，6－MP首先轉變成硫代肌苷酸，後者阻止肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸，從而干擾嘌呤代謝、阻礙DNA合成，使腫瘤細胞不能增殖。

6－MP→次黃嘌呤－鳥苷酸酶→硫代肌苷酸→阻止肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸。

對S期細胞及其他期細胞有效。

臨牀主要用於兒童急性淋巴母細胞性白血病的維持治療，亦用於治療急性或慢性非淋巴細胞性白血病。

5－氟尿嘧啶是嘧啶拮抗藥。

5－FU在細胞內轉變成5－尿嘧啶脱氧核苷酸後才發揮作用。

其抗腫瘤譜廣，對多種腫瘤尤其是對消化道癌症和乳腺癌療效較好。臨牀用於治療食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌及肝癌，

也可用於治療卵巢癌、子宮癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。

常參與組成幾種聯合治療方案，是重要的抗癌藥物之一。

局部應用其軟膏劑，治療惡變前皮膚角化和表淺基底細胞瘤，但不用於浸潤性皮膚癌。

靜脈滴注後常見消化道反應，且最早出現；

一般於用藥後第二週出現骨髓毒性，常表現為白細胞及血小板減少；

腫瘤是一類嚴重危害人類生命健康的常見病，表現為細胞增殖、分化異常。化療是治療肺瘤的方法之一。按照WHO採用的ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）藥品分類標準，抗腫瘤藥物包括：（1）抗代謝藥；（2）烷化劑；（3）細胞毒素類抗生素和相關物質；（4）植物生物鹼和其他天然藥；（5）其他抗腫瘤藥等5個亞類。2009年在整個抗腫瘤藥物醫院市場中抗代謝藥佔據10.42%的市場份額，居第3位。該類藥物大多為核苷類似物（nucleoside analogs）,是利用生物電子等排原理，將DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶等代謝物的結構作細微改變而得，經細胞內三磷酸化過程活化後，通過抑制合成嘌呤或嘧啶核苷酸的相關酶使細胞內三磷酸鹼基脱氧核苷酸(dNTPs)合成失調、摻入DNA或RNA大分子中干擾細胞複製、競爭性抑制DNA的合成相關酶3類主要作用，特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞的分裂和繁殖，最終導致腫瘤細胞死亡。核苷類似物多為親水性分子，因此需要特異性跨膜受體識別並轉運入細胞內，因此受體的多寡及在各種組織中的分佈造成了該類藥物對於不同癌細胞的特異性和靈敏性以及藥物在體內組織中的分佈不同。利用前藥原理（principles of prodrugs）對核苷類似物的結構進行修飾是優化核苷類似物抗癌活性的重要途徑。

6-MP 是次黃嘌呤的衍生物，在體內轉化為硫代次黃嘌呤核苷酸 （6-TGRP）， 6-TGRP 是嘌呤從頭合成中羥氨基轉移酶的反饋阻滯劑， 並且能轉變成脱氧鳥嘌呤核苷酸 （dGuo） 摻入 DNA 中 ， 幹 擾 DNA 的 功 能 ， 影 響 DNA 多 聚酶、 連接酶、 核酸內切酶等的作用， 干擾癌細胞的複製， 從而產生細胞毒作用。 6-MP 給藥後可使p53 蛋白及下游 p21 蛋白含量升高， 使細胞週期停滯在 G2 / M 期； cdc2 蛋白表達減少， 使 S 期 DNA合成受阻， 最終導致細胞凋亡。 主要用於急性淋巴細胞性白血病 （ALL） 緩解期的維持治療， 常見不良反應有胃腸道毒性和骨髓抑制。 6-TG 作用機制 和 其 他 不 良 反 應 與 6-MP 相 似 ， 胃 腸 道 毒 性 較低， 腫瘤細胞對 6-MP 和 6-TG 為交叉耐藥性， 主要用於急性粒細胞白血病的治療。 HOGARTH 等發現 6-TG 和 6-MP 被鳥嘌呤甲基轉移酶 （TPMT）甲基化後的產物 MeTGMP 和 MeTIMP 是 DNA 甲基轉移酶 （DNAMT） 的競爭性抑制藥， 從而阻止了由於腫瘤細胞 DNA 超甲基化引起的抑癌基因的失活， 起到抗癌作用。

為 dGuo 類 似 物 9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤 （ara-G） 的水溶性前藥， araG 水溶性差， 加甲氧基為本藥。 依次經脱氨、 磷酸化 作 用 轉 變 為 具 有 活 性 的 ara-G 三 磷 酸 鹽 （araGTP） ， ara-GTP 可 在 白 血 病 原 始 細 胞 （leukemia last cell） 中 逐 漸 積 聚 並 摻 入 DNA， 抑 制 DNA 合成， 導致細胞凋亡。 ara-GTP 在 T 細胞內比在 B 細胞內累積得更快更多， 因此奈拉濱對 T 細胞有更強的選擇性細胞毒作用。 臨牀用於治療 2 種較少見、 惡性度高的血液系統腫瘤 T 細胞急性淋巴細胞性白血病 （T-ALL） 和 T 細胞淋巴母細胞性淋巴瘤 （T-LBL）， 最常見的不良反應是血液與神經系統毒性。

攝入後經去磷酸作用生成代謝物 9-β-氟阿糖腺苷 （F-ara-A）， 在細胞內經磷酸化變成具抗腫瘤活性的 F-ara-ATP， 抑制核苷酸還原酶， 下調 dNTPs 水平， 間接抑制 DNA的合成， 此外 F-ara-ATP 可與促凋亡因子 Apaf-1 作用並破壞線粒體釋放出促凋蛋白細胞色素 C， 激活caspase， 促使細胞凋亡[7]。 氟達拉濱是第一個用於臨牀治療 B 細胞慢性淋巴細胞性白血病 （B-CLL）的 嘌 呤 類 似 物 口 服 制 劑 ， 但 對 乳 腺 癌 、 結 腸 癌 、頭頸癌等實體瘤療效不佳。

是一種氯代嘌呤類似物， 其一磷酸 化 物 （2-CdAMP） 可 以 對 抗 腺 苷脱氨酶 （ADA） 的降解作用， 2-CdAMP 進一步被磷酸化為 2-CdATP， 並蓄積在 細 胞 內 ， 可 以 摻 入DNA 和 RNA， 抑制合成， 也可導致 NAD 的耗竭，與細胞是否處於分裂期無關。 克拉屈濱可選擇性殺死脱氧胞苷激酶 （dCK） 含量高於脱氧核苷酸酶的細胞， 因此對淋巴細胞有高度特異性， 可以有效地治療淋巴細胞增殖類疾病 ， 如 CLL、 毛細胞白血病、 非霍奇金淋巴瘤以及急性髓細胞白血病（AML）， 對實體瘤作用較弱， 主要不良反應為骨髓抑制和腎臟毒性。 克拉屈濱在酸性環境下不穩定， 因此口服生物利用度低， 一般為注射劑。

將克拉屈濱和氟達拉濱的優勢集於一體， 既抑制 DNA 聚合酶， 又抑制核糖核酸還原酶， 並可避免 ADA 及蛋白酶的降解作用， 它能更有效地被 dCK 磷酸化， 在白血病細胞中消除更慢， 因此具有更強的細胞毒性。 氯法拉濱在體內的三磷酸化活性代謝物可誘導線粒體釋放細胞色素 C 和凋亡誘導因子 （AIF）， 並下調 凋 亡 抑 制 蛋 白 Bcl-X （L）、 Mcl-1 及 Akt 通 路 ，從而誘發細胞凋亡。 氯法拉濱是 10 多年來首個獲 FDA 批准專門特異性用於兒童白血病治療的化療藥， 治療白血病總體反應率高， 既可以靜脈給藥， 也可以口服。 此外， 氯法拉濱還具有潛在廣譜抗腫瘤特性， 在美國用於多種實體瘤的Ⅰ期臨牀研究大部分已經完成， 其中對 AML、 慢性淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤處於Ⅱ期臨牀研究階段， 抑制移植排斥研究處於Ⅰ期臨牀研究階段， 因此在用於治療 ALL 的同時， 它的潛在適應證包括很多實體瘤以及一些免疫性疾病。

本身無抗腫瘤 活 性 ， 在 體 內 活 化 為 氟 尿 嘧 啶 脱 氧 核 苷 酸（FdUMP）， 抑制胸苷酸合成酶 （TS）， 阻止脱氧尿苷酸 （dUMP） 甲基化轉變為脱氧胸苷酸 （dTMP），因而 DNA 合成受阻； FdUMP 的磷酸化產物 FdUTP可摻入 DNA 中， 導致 DNA 鏈斷裂， 引起細胞凋亡； FdUTP 也可摻入 RNA 中， 影響 RNA 及 蛋 白質的合成及功能， 最終使細胞死亡。 30 餘年來，5-FU 一直是世界上應用最廣的抗癌藥， 也是治療胃腸道腫瘤和乳腺癌的首選和基本用藥， 但毒性較大， 會引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等不良反應。 將氨基酸、 短肽、 葡萄糖、 高分子化合物、 雜環等引入 5-FU 分子中， 可克服其吸收差的缺點， 同時可提高選擇性。 如用呋喃基取代氟尿嘧啶 N 原子上的 H， 可得到毒性較小、 脂溶性更高 的 前 藥 替 加 氟 （ tegafur） 、 雙 呋 氟 尿 嘧 啶（tegadifur）， 這 2 種藥物本身無直接抗癌作用， 可在體內經肝藥酶作用緩慢轉變為 5-FU， 因而有與5-FU 相同的作用機制。

是第一個腫瘤內激活的口服氟尿嘧啶氨甲酸酯， 為前藥， 在腸道迅速吸收後， 經肝臟 3 種酶 （胞苷脱氨酶、 羧酸酯酶和胸苷磷酸化酶） 依次水解轉化為活性代謝物 5-FU。 胞苷脱氨酶在腫瘤組織和肝臟中的活性高於正常組織， 羧酸酯酶幾乎只存在於肝內， 胸苷磷酸化酶在實體瘤的分佈量比周圍正常組織高10 倍以上， 因此卡培他濱的釋放具有靶向性， 在維持高效抗腫瘤活性同時減輕了耐受性。 卡培他濱治療直腸癌的療效和安全性優於傳統的標準方案， 其骨髓抑制和脱髮等不良反應較低； 而且對經紫杉醇和蒽環類藥物治療後復發的乳腺癌具有活性， 是治療乳腺癌的三線藥物。 2009 年在中國整個抗腫瘤藥物醫院市場中卡培他濱佔有 3．41%的市場份額， 居同類藥物的第 1 位。

在細胞 dCK作用下轉化為三磷酸胞苷 （ara-CTP）， 使細胞週期停 滯 在 G1 / S 期。 ara-CTP 可 以 抑 制 DNA 聚 合酶， 也可直接以偽代謝物形式摻入 DNA 分子， 造成 DNA 錯 誤 加 工 、 染 色 體 斷 裂 、 已 復 制 的 DNA片段再複製， 給細胞帶來致命性損傷。 ara-C 對實體瘤無效， 主要與 6-TG 及柔紅黴素（daunorubicin）聯合治療 ANLL。 由於 ara-C 會造成嚴重的骨髓抑制和白細胞、 血小板減少， 因此脱氧胞嘧啶核苷酸衍生物相繼被開發。

為合成 ara-C 的中間體， 在體內可被緩慢水解成為 araC， 從而與 ara-C 一樣起到抗腫瘤的作用， 不良反應 與 ara-C 相 似 ， 口 服 可 吸 收 且 體 內 作 用 維 持 較久， 但是安西他濱對正常人 CFU-GM 和 K562 細胞的細胞毒作用較 ara-C 弱， 是用於治療骨髓增生異常綜合徵 （MDS） 的第一個有效藥物。

在體內經 dCK 逐步磷酸化而發揮作用， 它的二磷酸化物可抑制核糖核苷還原酶， 使 dNTPs 水平下降， 而自身磷酸化 過 程 被 反 饋 性 加 速， 三 磷 酸 化 物 （dFdCTP）可摻入 DNA， 抑制 DNA 聚合酶造成鏈終止， 使細胞週期停滯在 S 期， 並阻斷由 G1 向 S 期過渡， 屬細胞週期特異性抗腫瘤藥。 吉西他濱還具有同地西他濱類似的甲基轉移酶 （DNMT） 抑制作用。至 今 吉 西 他 濱 仍 然 是 治 療 胰 腺 癌 的 最 佳 藥 物 。2009 年在中國整個抗腫瘤藥物醫院市場中卡培他濱佔有 3．13%的市場份額， 居同類藥物的第 2 位。吉 西 他 濱 治 療 其 他 類 型 腫 瘤 的 研 究 正 在 進 行 中 ，Ⅰ、 Ⅱ期臨牀試驗發現它對卵巢癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 頭頸癌等其他實體瘤都有效果， 不良反應較少， 主要為骨髓抑制。

為 L－構型， 與其他核苷類似物不同， 並且其二氧戊環結構缺乏羥基， 摻入 DNA 中無法形成氫鍵， 因此可終止 DNA鏈合成， 曲沙他濱還可抑制 DNA 聚合酶並不影響可能造成耐藥性的正常代謝。 2009 年 FDA 將其指定為罕見病藥和快速審批產品， 作為 AML 的三線治療藥物。 曲沙他濱在臨牀前期試驗中表現出對實體瘤和血液系統惡性腫瘤有廣泛的療效。 曲沙他濱與吉西他濱聯用對胰腺癌治療具有協同效應， 效果優於吉西他濱， 並且安全性良好。

與其他核苷類似物不同， 具有獨特的甲基化轉移酶抑制藥的治療機制。 腫瘤細胞中的抑癌基因 （如 p21WAF1、 p16INK4a）和 編 碼 細 胞 正 常 分 化 相 關 蛋 白 的 基 因 如 18SrRNA、 RPL13A、 OAZ1 會因超甲基化而造成基因沉默 （gene silencing）， 地西他濱是一類去甲基化試劑， 磷酸化後與 DNA 甲基轉移酶共價結合， 使DNA 去甲基化， 上述相關基因被激活， 導致細胞分化或凋亡， 從而發揮抗腫瘤作用。 地西他濱憑藉其直接作用於 DNA 的獨特機制成為臨牀治療罕見病 MDS 的一線藥物， 最常見的不良反應是嗜中性白細胞減少、 血小板減少和貧血。 已發現 DNA過度甲基化涉及幾乎所有腫瘤， 因此地西他濱可能具有廣譜抗腫瘤活性， 現今地西他濱開展的臨牀試驗有 29 個之多， 治療 AML 的研究已進入Ⅲ期臨牀試驗。