急性白細胞減少症

白細胞減少常繼發於多種全身性疾病，臨牀表現以原發病為主。多數白細胞減少者病程常短暫呈自限性，無明顯臨牀症狀或有頭昏、乏力、低熱、咽喉炎等非特異性表現。中性粒細胞是人體抵禦感染的第一道防線，因而粒細胞減少的臨牀症狀主要是易有反覆的感染。患者發生感染的危險性與中性粒細胞計數、減少的時間和減少的速率直接相關。粒細胞缺乏（粒細胞<500/mm3）時與一般的白細胞減少表現完全不同，起病急驟，因短期內大量粒細胞破壞，患者可突然畏寒、高熱、出汗、周身不適。幾乎都在2～3天內發生嚴重感染。肺、泌尿系、口咽部和皮膚最易發生感染。粘膜可有壞死性潰瘍。由於介導炎症反應的粒細胞缺乏，所以感染時的體徵和症狀通常不明顯；如嚴重的肺炎在胸片上僅見輕微浸潤，亦無膿痰；嚴重的皮膚感染不致形成癤腫；腎盂腎炎不見膿尿等。感染容易迅速播散，進展為膿毒血癥。死亡率甚高。本症最常見的病因是藥物反應，可有相關的病史。停用藥物經搶救治療，體温恢復正常，外周血白細胞回升，表示病情好轉。慢性特發性粒細胞減少症 系慢性粒細胞減少症中最常見的類型。以中青年女性較多見，無明確的特殊服藥史及化學品接觸史。臨牀無症狀或有疲勞、低熱、盜汗或失眠等。周圍血細胞及骨髓塗片檢查均無特殊發現。週期性粒細胞減少症 以反覆週期性粒細胞減少伴全身乏力、發熱及輕度感染為其特點，大多數病人於嬰兒期即起病，也可起病較晚。可累及家庭中幾個成員。發作期約4～14天，間歇期12～35天，症狀可完全消失。家族性良性粒細胞減少症 系顯性常染色體遺傳性疾病，發病年齡較大，呈間歇發作，粒細胞中度減少，過程良好。骨髓象粒系停滯於中幼和晚幼粒階段，可伴有低丙種球蛋白血癥。隨年齡增長，可自行緩解。病人僅有中性粒細胞減少，無原發病亦無反覆感染者可統稱為良性粒細胞減少症，包括家族性、先天性和假性粒細胞減少症在內。

白細胞計數是最主要的實驗診斷依據。白細胞計數受多種因素影響可有較大的波動，所以往往需要多次重複檢驗始可診斷。粒細胞漿內可有毒性顆粒和空泡，常提示存在細菌性感染。單核細胞比例常代償性增多。如桿狀核的比例增加（>20%）提示骨髓有足夠的粒細胞生成能力。骨髓象隨原發病而異。粒細胞缺乏症骨髓內各階段的中性粒細胞極度減少，甚至完全消失。粒細胞有明顯的毒性改變或成熟受阻。淋巴細胞、單核細胞、漿細胞和組織細胞可增多，幼紅細胞和巨核細胞大致正常。病情好轉時外周血中晚幼粒細胞及較成熟粒細胞相繼出現，個別可呈類白血病血象。

診斷的第二步是尋找白細胞減少的病因。要注意追問有無可能引起本病的藥物或化學物接觸史；有無引起粒細胞減少的基礎疾病，例如慢性炎症、自身免疫性疾病；有無反覆感染史等。下列特殊檢查可輔助瞭解粒細胞減少症的病因和發病機理。

（一）骨髓粒細胞貯備功能測定 用致熱原如初膽烷醇酮、脂多糖及強的松（

或氫化考的松），通過中間產物——“中性粒細胞釋放因子”的作用，促使骨髓粒細胞釋放，瞭解粒細胞的釋放功能。

如用強的松40mg口服五小時後白細胞計數較服藥前增加2×109/L以上或用氫化考的松200mg靜脈注射3～4小時後白細胞計數較用藥前增加4×109～5×109/L以上者均為正常。

（二）腎上腺素試驗 皮下注射0.2mg後20分鐘測白細胞數，如升高2000/mm3或較原水平高1倍以上，提示血管壁上有粒細胞過多聚集在邊池。如無脾腫大，則可考慮為假性粒細胞減少症。

（三）白細胞凝集素 在個別免疫性粒細胞減少症患者血清中可出現白細胞凝集素，有輔助診斷意義。但多次輸血者或經產婦亦可陽性。

（四）溶菌酶測定血清和骨髓中的溶菌酶可瞭解粒細胞的生成情況.

周圍血液白細胞計數低於4000/mm3稱為白細胞減少症（leukopenia）。白細胞減少症最常見是由中性粒細胞減少所致。中性粒細胞絕對計數低於1800～2000/mm3稱為粒細胞減少症（neutropenia）；低於500～1000/mm3稱為粒細胞缺乏症（agranulocytosis），常伴有嚴重的難以控制的感染。上述三類情況的病因和發病機理大致相同，但病情的嚴重程度不等。

繼發性粒細胞減少者應積極治療基礎疾病，中止可疑藥物或毒物接觸。根據不同的病理機制選用治療方法。

（一）藥物治療 碳酸鋰可增加粒細胞的生成，但對慢性骨髓功能衰竭者無效。成人劑量300mg，一日三次口服，見效後減量為200mg一日二次維持2～4周。副作用可有震顫、胃部不適、腹瀉、瘙癢、水腫等，停藥即可消失。腎臟病者慎用。腎上腺皮質激素或硫唑嘌呤對免疫性粒細胞減少者有效。長期隨訪血象穩定又無感染者一般不需服藥。

（二）基因重組人粒系生長因子GM-CSF和G-CSF可誘導造血幹細胞進入增殖週期，促進粒細胞增生、分化成熟、由骨髓釋放至外周血液，並能增強粒細胞的趨化、吞噬和殺菌活性。G-CSF對週期性粒細胞減少和嚴重的先天性粒細胞缺乏兒童效果較好，它能加速化療引起白細胞減少的恢復，亦可用於預防強烈化療引起的白細胞減少和發熱。根據病情選用50μg/m2皮下注射每日一次或100～300μg/d皮下或靜脈內滴注。待白細胞回升後酌情減量或停藥。CSF的副作用有發熱、寒戰、骨關節痛等。

（三）抗感染治療 病員一旦有發熱即應做血、尿和其它有關的培養，並立即給予廣譜抗生素治療。待證實病原體後再改用針對性的製劑。如未能證實病原體則廣譜抗生素的經驗性治療必須給足療程，並應注意防治二重感染，如黴菌、厭氧菌等。對急性粒細胞缺乏症者必須給予嚴格的消毒隔離保護，最宜於置入空氣淨化的無菌室內，加強皮膚、口腔護理，以防交叉感染。粒細胞缺乏症者抗感染治療常為搶救成功與否的關鍵。

（四）其他 輸注濃集的粒細胞懸液曾試用於伴發嚴重感染者，但因受者體內迅速產生粒細胞抗體而難以奏效，現已少用。在骨髓衰竭為粒細胞缺乏的原發病因，並排除了免疫介導所致的症狀嚴重者可考慮異基因造血幹細胞移植治療.

按粒細胞動力學和病理生理，本症可分為四大類：

（一）骨髓損傷 中性粒細胞生成減少 正常成人每日在骨髓內生成大量的中性粒細胞，約1011個以上。集落刺激因子IL-3、GM-CSF能促使G0期造血幹細胞進入細胞增殖週期，在骨髓增殖池G-CSF特異地誘導粒系祖細胞進一步地增殖和分化。晚幼粒細胞停止了增殖，繼續分化成熟為桿狀核和中性分葉核細胞。這些細胞在進入周圍血液前可在骨髓貯存池內逗留5天左右。由於某些致病因素直接損傷骨髓導致CFU-GM數量或質的異常或使造血功能障礙，常是中性粒細胞減少最多見的原因：

1.藥物引起的損傷 抗腫瘤藥物和免疫抑制劑都可直接殺傷增殖細胞羣。藥物抑制或干擾粒細胞核酸合成，影響細胞代謝，阻礙細胞分裂。藥物直接的毒性作用造成粒細胞減少與藥物劑量相關。其它多類藥物亦可有直接的細胞毒性或通過免疫機制使粒細胞生成減少。（表1）

表1　可引起中性粒細胞減少症的常用藥物

類 別

藥 物

抗腫瘤藥 氮芥、馬利藍、環磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、阿黴素、自力黴素、羥基脲等

抗生素 青黴素G與其他β-內酰胺類、氯（合）黴素、滅滴靈

磺胺類 複方新諾明、水楊酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶

抗結核藥 異煙肼、異煙腙、利福平、氨硫脲、對氨水楊酸

抗瘧藥 奎寧、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶

免疫抑制劑 硫唑嘌呤

抗心律失常藥 普魯卡因酰胺、心得安、奎尼丁

抗高血壓藥 利血平、肼苯達嗪、甲基多巴、開博通

抗甲狀腺藥 甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑

解熱鎮痛藥 氨基比林、安乃近

抗風濕藥 保太鬆、消炎痛、布洛芬、金鹽、青黴胺

抗驚厥藥 苯妥英鈉、二甲雙酮、苯巴比妥、卡馬西平

抗精神病藥 冬眠靈、三環類抗抑藥

抗糖尿病藥 甲苯磺丁脲（D860）

利尿藥 汞劑、雙氫克尿塞、利尿酸

其它 左旋咪唑、甲氰咪胍、胃復安、α和γ干擾素、別嘌呤醇

2.化學毒物及放射線化學物苯及其衍生物、二硝基酚、砷、鉍等對造血幹細胞有毒性作用。X線、γ線和中子能直接損傷造血幹細胞和骨髓微環境，造成急性或慢性放射損害，出現粒細胞減少。

3.免疫因素 自身免疫性粒細胞減少是自身抗體、T淋巴細胞或自然殺傷細胞作用於粒系分化的不同階段，致骨髓損傷阻礙粒細胞生成。常見於風濕病和自身免疫性疾病時。某些藥物為半抗原進入敏感者體內與粒細胞膜蛋白結合或與血漿蛋白結合成全抗原吸附於粒細胞表面。這些全抗原刺激機體產生相應的抗粒細胞抗體IgG或IgM。當重複用藥時引起粒細胞凝集和破壞。這稱之為免疫性藥物性粒細胞缺乏症。有部分患者對某些藥物（磺胺、解熱鎮痛藥、抗生素等）產生過敏反應，除導致粒細胞減少外，還常伴有皮疹、蕁麻疹、哮喘、水腫等過敏表現。引起免疫性粒細胞減少者與用藥劑量無關。

4.全身感染細菌感染如分支桿菌（特別是結核桿菌）及病毒感染如肝炎病毒等。

5.異常細胞浸潤骨髓 癌腫骨髓轉移、造血系統惡性病及骨髓纖維化等造成骨髓造血功能的衰竭。

6.細胞成熟障礙--無效造血 如葉酸和維生素B12缺乏，影響DNA合成。骨髓造血活躍，但細胞成熟停滯而破壞於骨髓內。某些先天性粒細胞缺乏症和急性非淋巴細胞白血病、骨髓異常增生綜合徵、陣發性睡眠性血紅蛋白尿也存在着成熟障礙，而致粒細胞減少。

（二）周圍循環粒細胞分佈異常 進入血管內的中性粒細胞僅1/2在循環池內，即隨血流循環，另外1/2的中性粒細胞緊貼於毛細血管和毛細血管後小靜脈的內皮細胞（邊緣池），不隨血流循環，故不能在白細胞計數時被檢測到。循環池與邊緣池之間的粒細胞可相互轉換。注射腎上腺素或應激狀態下，粒細胞可由邊緣池迅速轉入循環池，使粒細胞計數明顯增高。如邊緣池內粒細胞量相對大量增加時可造成假性粒細胞減少，此時粒細胞的生成和利用均正常。全身感染及過敏反應時可引起反應性的獲得性假性粒細胞缺乏症（圖1）。

圖1　粒細胞的細胞動力學圖解

*以3H-嘧啶體外DF32P測定，該池大小為6.5×13×109/kg，轉換時間4～8天，體內DF32P測定該池大小為3～23×109/kg，轉換時間8～14天

（三）血管外組織內的粒細胞需求增加，消耗加速粒細胞在血管內一般僅數小時（半數逗留期為6h）即移遊至血管外而進入組織，執行其防禦及清除“廢物”的功能，約1～2天死亡。在細菌、真菌、病毒或立克次體感染，過敏反應等情況下，受粒細胞生成因子GM-CSF和G-CSF的調節，粒細胞的生成率增加，從骨髓釋放至外周血及進入組織的粒細胞增多，且吞噬作用和殺菌活性增強。然而嚴重感染時機體對正常體液刺激，缺乏足夠的反應，同時中性粒細胞上一些白細胞粘附分子（CD11/CD18等）與血管內皮細胞上的粘附分子（ICAM-1）被炎症介質所激活，使白細胞易於粘附於血管壁並穿越內皮細胞遷移至組織。最終仍可見血液內有短暫的粒細胞減少。自身免疫性粒細胞減少和脾亢患者粒細胞的消耗可超過了骨髓內的生成能力，可發生粒細胞減少。

（四）混合因素 如慢性特發性粒細胞減少症、週期性粒細胞減少症等。臨牀上上述三類白細胞減少常混合存在，宜注意分析