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胰高血糖素樣肽-1

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胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一種主要由腸道L細胞所產生的激素，屬於腸促胰素（incretin） [1]  。
胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是近年來的新型降糖藥，通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，並能夠延緩胃排空，通過中樞性的食慾抑制減少進食量，從而達到降低血糖 [2]  [11]  ，減肥 [13]  等作用。
作為胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體 （GCGR）雙重激動劑的瑪仕度肽 [18]  作為一種哺乳動物胃泌酸調節素（OXM）類似物，除了通過激動GLP-1R促進胰島素分泌、降低血糖和調節體重外，還可通過激動GCGR增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝臟脂肪代謝 [19-20]  。瑪仕度肽已在多項臨牀研究中展現出優秀的減重和降糖療效，以及降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，同時改善胰島素敏感性，帶來多重代謝獲益 [21]  。
據藥融雲數據庫統計，2022年司美格魯肽在我國院內銷售額暴漲，一舉突破十億大關。司美格魯肽2023年Q1銷售額達到8.7億元。 [15-16] 
中文名
胰高血糖素樣肽-1 [12] 
外文名
glucagon-like peptide-1 [1] 
GLP-1 [1] 
別    名
胰高糖素樣肽-1 [9] 
胰升糖素樣肽-1 [10] 
作    用
促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，減肥等 [1] 

目錄

  1. 1 簡介
  2. 2 發展歷史
  3. 3 藥理作用
  4. 4 最新研究
  5. 5 市場情況

胰高血糖素樣肽-1簡介

腸促胰素是從腸道分泌的可刺激胰島素分泌的物質的統稱，其引起的胰島素分泌能力約佔全部胰島素分泌量的50～70%，且刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點 [3]  。
現已發現的人體內腸促胰素主要有葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropicpeptide，GIP）和胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。截止到2021年，臨牀上腸促胰素類藥物均基於GLP-1。
GLP-1RA可作為單藥或多種口服降糖藥物及基礎胰島素治療控制血糖效果不佳時的聯合治療藥物。GLP-1RA禁用於（1）對該類產品活性成分或任何其他輔料過敏者；（2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史患者；（3）2型多發性內分泌腫瘤綜合徵（MEN2）患者 [4]  。
GLP-1RA單獨使用低血糖風險小，同時兼具減重、降壓、改善血脂等作用。因此已被2017版《中國2型糖尿病防治指南》納入作為二甲雙胍之後的二聯治療選擇之一。近年來，多個GLP-1RA在我國獲批，同時多項心血管結局研究證明部分GLP-1RA具有心腎保護作用，眾多國際和中國指南中GLP-1RA 在2型糖尿病（T2DM）合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高風險患者中已被推薦為首選聯合用藥之一。例如，在2020版《中國2型糖尿病防治指南》中，推薦合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管風險高危的2型糖尿病（T2DM）患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達標，只要沒有禁忌證都應在二甲雙胍的基礎上應用有ASCVD獲益證據的GLP-1RA或SGLT-2i [2]  。
截止到2021年，已獲批在我國上市的GLP-1RA包括艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽等 [4]  。
2021年4月，新型GLP-1RA周製劑司美格魯肽注射液獲得國家藥品監督管理局（NMPA）上市批准，用於口服二甲雙胍/磺脲類治療血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的治療及降低T2DM合併心血管疾病患者的心血管不良事件風險 [5]  。
SUSTAIN China研究結果顯示，在中國人羣中，司美格魯肽可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）達1.8%，HbA1c達標率（≤7.0%）高達86.1%，且低血糖發生率極低 [5]  。
SUSTAIN 6研究結果顯示，在標準治療基礎上，相比安慰劑，司美格魯肽顯著降低主要心血管不良事件（MACE）發生風險達26%，顯著降低非致死性卒中風險達39% [5]  。
2021年10月，基礎胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)注射液德谷胰島素利拉魯肽注射液獲得國家藥品監督管理局（NMPA）上市批准，用於血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在飲食和運動基礎上聯合其他口服降糖藥物，改善血糖控制 [14]  。

胰高血糖素樣肽-1發展歷史

1902年，Starling和Bayliss發現了第一個激素——促胰液素（secretin） [6]  。
1932年，La Barre首次提出“腸促胰素”這一概念，用於描述一種可降低血糖但不會引起胰腺外分泌的腸道上段黏膜提取物 [6]  。
1964~1967年，Elriek等至少3個各自獨立的研究小組發現，儘管靜脈注射葡萄糖可達到比口服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖刺激胰島素分泌反應的效應大於靜脈注射葡萄糖，這種額外效應被稱為“腸促胰素效應” [6]  。
1971年， Brown從小腸黏膜中分離出第一種腸促胰素——葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP） [6]  。
1985年，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）也從腸黏膜中被分離提取出來，成為被證實的第二種也是迄今為止發現的最後一種腸促胰素 [6]  。

胰高血糖素樣肽-1藥理作用

GLP-1生物學特性如何?怎樣發揮降糖效應?
研究已證實，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，並減少胰島α細胞分泌胰高糖素（glucagon），從而降低血糖。正常人在進餐後，腸促胰素開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐後血糖的波動。但對於2型糖尿病患者，其“腸促胰素效應”受損，主要表現為進餐後GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點。
以下幾方面發揮降糖作用
GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用 作為一種腸源性激素，GLP-1是在營養物質特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，Nauck等對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行了研究，並在空腹狀態下分別給予患者GLP-1或安慰劑，結果顯示，患者在輸注GLP-1後，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時後變為正常。在血糖水平正常後,雖然仍持續輸注GLP-1，患者的胰島素水平卻不會再升高，血糖水平也維持穩定，不再進一步下降 [7]  。這説明GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情況下，GLP-1才發揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進一步降低。GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨牀應用安全性的基礎與保障，從而免除了人們對現有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心。
GLP-1具有減輕體重的功效 燦德爾（Zander）等研究顯示，在接受GLP-1治療6周後，參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9 kg。研究者認為，GLP-1是通過多種途徑產生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食慾及攝食，延緩胃內容物排空。此外，GLP-1還可作用於中樞神經系統（特別是下丘腦），從而使人體產生飽脹感和食慾下降 [8]  。
除此之外，GLP-1還具有許多其他生物學特性及功能，例如，GLP-1可能發揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統產生保護作用；它還可通過作用於中樞增強學習和記憶功能，保護神經 [8]  。
然而，要將GLP-1應用於臨牀也面臨着問題，那就是人體自身產生的GLP-1極易被體內的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其血漿半衰期不足2分鐘，必須持續靜脈滴注才能產生療效，這大大限制了GLP-1的臨牀應用。
為解決這一難題，學者們已經提出兩種方案，一是開發GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是開發DPP-4抑制劑，使體內自身分泌的GLP-1不被降解。這兩方面研究都已經取得了一定的進展。相信隨着人們對GLP-1信號系統研究的深入，會發現更多新的作用靶點，從而開發出更多治療糖尿病的新型藥物，以造福糖尿病患者。

胰高血糖素樣肽-1最新研究

2021年6月美國食品和藥物管理局批准的減肥藥semaglutide含有GLP-1模擬物，但沒有添加GIP。Semaglutide能促進減肥，但平均只減輕約15%；減肥藥tirzepatide（結合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物）中添加GIP成分有額外的促進減肥的作用。”澳大利亞墨爾本蒙納士大學的Michael Cowley説。 [13] 
2023年12月14日，美國《科學》雜誌公佈了2023年度十大科學突破，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的研發以及2023年發現的可緩解肥胖相關健康問題的藥物被列為年度十大科學突破之首。 [17] 

胰高血糖素樣肽-1市場情況

據藥融雲數據庫統計，2022年司美格魯肽在我國院內銷售額暴漲，一舉突破十億大關。司美格魯肽2023年Q1銷售額達到8.7億元。 [15-16] 
參考資料
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