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鹽酸美金剛
鎖定
鹽酸美金剛（英文名稱Memantine Hydrochloride）化學名稱為3，5-二甲基-1-氨基-金剛烷鹽酸鹽（3,5-Dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride），又名3，5-二甲基三環[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基鹽酸鹽（3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3,7))decan-1-amine hydrochloride）。其分子式為C12H21N·HCl。
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鹽酸美金剛是由德國Merz公司研製的痴呆症治療藥物，是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗藥，可非競爭性阻滯NMDA受體，降低穀氨酸引起的NMDA受體過度興奮，防止細胞凋亡，改善記憶，是新一代改善認知功能的藥物。2002年2月，歐洲專利藥品委員會（CPMP）批准其用於中、重度阿爾茨海默病患者的治療，同年8月在德國上市，2003年10月17日被美國食品與藥品監督管理局（FDA）批准用於治療中、重度阿爾茨海默病患者。進一步的研究表明，鹽酸美金剛對輕、中度阿爾茨海默病患者也有效。阿爾茨海默病（Alzheimerdisease，AD），又稱老年性痴呆，是老年人的常見病之一，主要表現為記憶力減退及識別能力障礙等，是一種漸進性的神經功能退行性變性疾病。膽鹼酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和鹽酸美金剛被批准用於治療阿爾茨海默病。
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鹽酸美金剛物性數據
1.熔點： 292 °C
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3.形態：結晶或粉末
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6.穩定性：常規情況下不會分解，沒有危險反應。
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7.溶解性能：能溶解於有機溶劑。
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鹽酸美金剛計算化學
2.氫鍵供體數量：2
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3. 氫鍵受體數量：1
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4. 可旋轉化學鍵數量：0
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5.互變異構體數量：無
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7.重原子數量：14
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8.表面電荷：0
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9.複雜度：240
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10.同位素原子數量：0
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15.共價鍵單元數量：2
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鹽酸美金剛合成方法
鹽酸美金剛格氏法
鹽酸美金剛乙腈法
鹽酸美金剛尿素法
這種方法的優點在於原料尿素易得，所需試劑對環境毒害較小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應所得的中間產物無需分離，簡化了反應步驟。但是，在1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應過程中，由於空間位阻較大，從而導致反應時間較長，反應收率較低，產業生產成本較高。同時，在醇解過程中，脲類化合物酰胺基團中的碳原子形成C+的活性較差，導致醇解效率降低，因而所需的反應温度較高，反應條件苛刻，最終使反應的總收率僅達31%，不適合規模化生產。
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鹽酸美金剛氯代法
以無水AlCl3作為催化劑，1,3－二甲基金剛烷經叔丁基氯氯化為1－氯－3,5－二甲基金剛烷，再進行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，然後水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法適合工業化生產，但是，此法需在無水條件下進行，且氯代過程中需不斷添加AlCl3。同時，由於叔丁基氯本身容易發生消去反應，需要現場製備，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金剛烷自身活性又不高，導致反應轉化率較低。在整個反應過程中，對反應温度要求比較嚴格，能耗較高。
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鹽酸美金剛硝化法
這種方法在硝化反應中以NHPI為催化劑，反應條件温和，轉化率高，不需要使用溴素，對設備要求不高，同時避免了使用較大毒性的試劑，中間體不需純化，雜質可在最後除去。但是，此法在催化氫化時存在較大的危險性，且還原時間較長（24h～72h）。
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鹽酸美金剛甲酰胺法
鹽酸美金剛直接氨化法
1，3－二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反應和Ritter反應。中間產物不經分離，直接醇解和水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高，會產生較多的副產物，不易分離和控制。
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鹽酸美金剛貯存方法
鹽酸美金剛藥理學內容
鹽酸美金剛口服給藥吸收良好，且不受食物影響，治療劑量範圍內呈線性藥動學特徵，年齡、性別不影響其藥動學性質。口服給藥3～7h達血濃度峯值,t1/2為60～80h，平均分佈容積9～11L·kg-1，血漿蛋白結合率45%，57%～82%以原型、其餘以代謝產物N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脱氨基美金剛形式經尿液排泄。代謝物有一定NMDA受體拮抗活性。腎臟清除率受尿液pH影響，尿液pH值為8時，腎臟清除率下降80%。
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鹽酸美金剛用法用量
鹽酸美金剛用途
痴呆症治療藥
美國FDA於2003年10月批准作為唯一的治療重症阿爾茨海默症藥，其耐受性好，對重症阿爾茨海默症有顯著療效。
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與石杉鹼甲的聯合使用
石杉鹼甲是從傳統中藥蛇足石杉中提取的一種藥品，為可逆性競爭性膽鹼酯酶抑制劑。美金剛對不同穀氨酸受體亞型或其離子通道有不同的結合能力，減少穀氨酸興奮毒性作用，從而治療AD。AD患者不僅有多種神經遞質的改變，同時有突觸後受體異常，所以在使用膽鹼酯酶抑制劑同時加用穀氨酸受體抑制劑可以起到增效作用。
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與多奈哌齊的聯合使用
多奈哌齊為第2代膽鹼酯酶抑制劑，對中樞神經系統膽鹼酯酶的選擇性較高，半衰期長，毒性較石杉鹼甲低。多奈哌齊與石杉鹼甲作用於不同的神經傳導系統，當二者聯合使用時，可產生協同作用，從而增強療效。雖然特殊的作用機制還未被發現，但事實證明，中、重度AD患者在使用鹽酸美金剛聯合其他藥物治療時，將會產生更好的治療效果。
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與尼莫地平的聯合使用
尼莫地平屬於二氫吡啶類Ca2+拮抗藥，可作用於中樞神經系統的神經細胞、腦血管細胞以及神經膠質細胞，可明顯擴張腦血管和腦膜血管直徑，在一定程度上可延緩患者的認知衰退。當尼莫地平與鹽酸美金剛聯合使用時，可使其不同的藥理作用環節和作用機制發生優勢互補，從而產生更好的療效。
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與銀杏葉的聯合使用
銀杏葉主要成分為黃酮類和茄類內脂化合物，具有抗栓、抗凝、抗血小板聚集、抗氧化及調脂作用，改善血管壁通透性及減輕腦損傷，對腦微血管平滑肌細胞有保護作用，對“血管性損害”具有明顯的保護作用。血管因素在AD發病機制中的作用正逐漸被重視，大量的流行病學、臨牀及基礎研究表明，許多與血管因素或血流動力學相關的危險因素均能增大AD的患病風險。因此，作用於NMDA受體的鹽酸美金剛與銀杏葉聯用可以起到協同作用。
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- 參考資料
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- 1. 鹽酸美金剛 ．物競數據庫[引用日期2020-05-13]
- 2. 鹽酸美金剛 ．chemicalbook[引用日期2020-05-13]
- 3. 最新全科醫師用藥手冊 ．中國知網[引用日期2020-05-14]
