糖尿病神經病變

糖尿病神經病變的病因及發病機制目前尚不完全清楚，學者們認為是多因素的。近年研究認為，糖尿病神經病變的發生與下列因素有關。

（一）遺傳因素

（二）缺血及缺氧性因素

（三）氧化應激：

（四）多元醇通路過度活躍

（五）晚期糖基化終末產物（AGE）-AGE受體-核因子（AGE-RAGE-NF-KB）

（六）蛋白激酶C( PKC) 的激活:

（七）必需脂肪酸代謝異常

（八）神經生成營養因子：包括神經生長因子（NGF）、IGF-1等。

（九）綜合發病機制假説：以上信息綜合後糖尿病神經病變的發病機制模型。高血糖通過影響神經微血管舒張而導致神經血流減少與血液粘滯度增加。微血管的收縮緊張性增加，舒張性減弱。加上微血管血流減少，可增強粘連分子的表達，損害血液-神經屏障，生成過氧化物根，並且激活PKC和NF-KB。接踵而來的是神經內膜缺血和缺氧。結果導致脂解作用增加，高血糖誘導的r-亞麻酸缺乏，AGE生成（AGE-RAGE-NF-KB），多元醇途徑代謝過度活躍，PKC與自動氧化作用以及生長因子缺乏導致了脂質過氧化作用。糖尿病狀態加重了對缺血的炎症反應。HNE特別重要，因為它能夠導致神經元、神經元附屬物與支持細胞的凋亡。此圖是經過簡化的。導致神經病變的發病機制是錯綜複雜的。大部分可能的發病機制都是交錯的，不同機制之間之間存在着重要的相互作用與協同作用。

糖尿病神經病變病理改變廣泛，主要可累及周圍神經、自主神經、顱神經，腦及脊髓也可受累。早期表現為神經纖維脱髓鞘和軸突變性。Schwann細胞增生，隨着病程進展，表現為軸突變性和髓鞘纖維消失，在髓鞘纖維變性的同時有再生叢的產生，隨着病變的進展，再生叢密度降低，提示為一種不恰當修復，此種現象尤其在T2糖尿病中常見。有時，糖尿病神經病變的臨牀資料和電生理檢查提示為慢性炎症性脱髓鞘性多神經病變（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP），其主要改變是炎性浸潤、脱髓鞘和軸突喪失，與特發性CIDP很難鑑別。自主神經受累時，主要表現為內臟自主神經及交感神經節細胞的變性。微血管受累的表現主要是內皮細胞增生肥大，血管壁增厚、管腔變窄、透明變性，毛細血管數目減少，嚴重者可發生小血管閉塞。腦部病變主要累及腦血管，易發生中風，尤其是腦梗塞，有些可發生腦萎縮和腦硬化。脊髓病變以後索損害為主，主要為變性改變。

糖尿病神經病變有多種，分類方法亦有多種。目前應用最廣泛、最簡單的分類方法是Thomas最早提出的。修改後的這一分類方法如下：

遠端對稱性感覺運動性多發神經病變

自主神經病變

急性疼痛性神經病變

高血糖性神經病變

治療誘發性神經病變

對稱性下肢近端神經病變

1．腦神經病變

2．胸腹部神經病變

3．局部肢體神經病變

4．糖尿病性肌萎縮

（一）遠端對稱性感覺運動性多發神經病變:此為糖尿病周圍神經病變中最為常見的一種。症狀從肢體遠端開始，逐步向近端發展，呈手套襪子樣分佈範圍，一般從下肢開始。以感覺障礙為主，伴有程度不同的自主神經症狀，而運動障礙相對較輕。發病多隱匿。

感覺症狀的表現與受累神經纖維的大小有關。如果是細小纖維，則疼痛和感覺異常是主要症狀。疼痛可以是鈍痛、燒灼痛、刺痛、刀割痛等多種疼痛表現，大都晚間加劇。感覺異常可表現為麻木、發冷、蟻行、蟲爬、發熱、燒灼、觸電樣等感覺。深感覺（關節位置覺與振動覺）障礙一般很輕微。還可有温、痛覺的減退或缺失，隨着症狀的加重，可以發生肢體遠端部位遭受各種意外損傷而全然不知的情況，如燙傷、熱水燒傷、足部外傷引起潰瘍等等。自主神經病變引起的足不出汗，致皮膚乾裂，更易促進潰瘍發生。足部潰瘍的繼發感染與動脈血栓形成可造成壞死和壞疽，導致最終截肢。如受累的是粗大纖維，則主要影響關節位置覺和振動覺。出現步態與站立不穩的症狀，閉目時更為明顯，即感覺性共濟失調。患者常訴有踩棉花感或地板異樣感。由於行動不穩容易造成跌倒、外傷甚至骨折。臨牀上，細小纖維受損更為多見，但最為常見的是細小纖維和粗大纖維同時受累的混合型病裏例。運動障礙如遠端的無力、手與足的小肌肉萎縮，一般出現在疾病後期。 ^[1] 

自主神經病變往往很少單獨出現，常伴有軀體性神經病變。反之，有軀體性神經病變的糖尿病病例中，通過功能檢查，發現某些程度自主神經功能障礙的發病率可高達40%。可是一旦出現自主神經功能障礙的臨牀症狀，則預後可能就比較差。

1. 心血管系統

（1）直立性低血壓：當患者從卧位起立時，若站位的收縮壓較卧位時下降大於30mmHg以上，則稱為直立性低血壓。

（2）靜息時心動過速：靜息時心率90～100次/分，有的達130次/分。

（3）無痛性心肌梗塞：是心臟自主神經功能障礙最為嚴重的表現。

（4）猝死：在患有嚴重自主神經病變的糖尿病患者中，有呼吸、心跳驟停的事件發生。

2. 胃腸道系統：糖尿病胃輕癱可表現為噁心、食後腹脹腹痛、早飽、嘔吐等。糖尿病人大多有便秘，但也有少數病人發生腹瀉，或腹瀉、便秘交替。

3. 泌尿生殖系統和糖尿病性膀胱病變：膀胱功能障礙可見於37-50%的糖尿病患者。與自主神經病變相關的膀胱症狀包括排尿不暢，尿流量減少、、殘餘尿多、尿不盡、尿瀦留、有時尿失禁，容易併發尿路感染。生殖系統表現為男性性慾減退、陽痿。所報道的發病率為30-75%。陽痿可能是糖尿病自主神經病變的最早症狀。。

4. 出汗異常: 汗腺支配神經功能障礙是糖尿病自主神經病變的一個常見症狀。主要表現為四肢末端少汗，但往往同時伴有軀幹部位的多汗。

此型少見，主要發生於病情控制不良的糖尿病患者。急性發病的劇烈疼痛和痛覺過敏，在下肢遠端最為顯著，也可波及整個下肢、軀幹或手部。常伴有肌無力、萎縮、體重減輕與抑鬱，有些病人呈神經病性惡液質。此型對胰島素治療的效果較好，但恢復的時間常較長。

在糖尿病性單一腦神經病變中，最常見的是動眼神經麻痹。起初表現為複復視，幾天內回進展為完全的眼肌麻痹，還會出現上瞼下垂和瞳孔散大。糖尿病性動眼神經麻痹一般在6-12周內自發恢復，但可以有復發或發生雙側的病變。 ^[2] 

神經肌電圖檢查對糖尿病周圍神經病的診斷有一定價值，可發現亞臨牀神經損害，在糖尿病早期，甚至出現臨牀症狀之前已有明顯變化，故有早期診斷價值。

1．休息時心率：心血管系植物神經病變休息時心率多大於90次/分。

2. 深呼吸時每分鐘心率差。病人平卧位，先訓練每分鐘深呼吸六次，記錄Ⅱ導聯心電圖上單次深吸及深呼時最大與最小的心搏間距(R—R間期)，分別計算深呼及深吸時每分鐘心率的差(呼吸差)，正常人50歲以下呼吸差大於15次/分，50～60歲大於10～15次/分，若小於10次 /分為異常。

3．乏氏動作反應指數。囑病人深吸氣後掩鼻閉口用力作呼氣動作，即乏氏動作15秒，然後放鬆自然呼氣10秒，同時記錄心電圖，測定在乏氏動作後最大的R—R間期與乏氏動作時最小的R—R間期的比值，為乏氏動作反應指數。正常人應大於或等於1.21，若小於或等於1.10為異常。

4．立卧位時每分鐘心率差。記錄平卧位Ⅱ導聯心電圖後，於5秒鐘內迅速立起，並繼續記錄心電圖。測定立位時與卧位時R—R間期，計算出立位與卧位時每分鐘心率之差(立卧差)。正常大於15次/分，若小於15次/分為異常。

5． 站立後第30次與第15次心搏R—R間期比值(30/15比值)。正常人30/15比值大於或等於1.03，若小於1.03為異常。

6．直立性低血壓試驗。若站位的收縮壓較卧位時下降大於30mmHg以上，則稱為直立性低血壓。

7. SPECT：Cosson等報道，用間碘苯甲胍（MIBG）單光子發射計算機斷層掃描方法能反映心臟交感神經病變，此方法較上述方法能更早、更敏感地反映心臟自主神經病變，其缺點是價格昂貴，有放射性。

上述指標中以呼吸差、立卧差，乏氏動作反應指數及30/15比值較敏感。

（三）胃腸自主神經功能檢查：①胃排空測量：目前以胃排空的閃爍圖最敏感且能用於臨牀的方法。②測壓法可發現近端胃和胃竇部動力減低，持續低幅胃竇運動，高幅幽門收縮。③胃電圖。

（四）膀胱功能檢測：膀胱超聲測定殘餘尿量，糖尿病自主神經病變膀胱殘餘尿量增加。尿流動力學檢測。用尿道流量計、膀胱測壓、神經傳導速度和國際前列腺症狀計分（IPSS）來評價尿道-膀胱的自主神經功能可發現異常。

包括三個步驟：1.糖尿病的診斷。2.神經病變的診斷。3.神經病變與與糖尿病關係的確定。臨牀上，不論糖尿病病程的長短，均應考慮糖尿病性神經病變可能。根據病史，典型的臨牀表現，典型病例診斷較容易，必要時可行神經功能測定。在糖尿病患者發生的神經病變不能輕易地認為都是糖尿病神經病變，其他原因引起的神經病變也可以並存在糖尿病患者身上。由於糖尿病性神經病變的臨牀表現、實驗室檢查與特殊檢查均缺乏特異性。所以，糖尿病神經病變的診斷必須有糖尿病證據；根據臨牀表現及有關實驗室檢查有糖尿病神經病變的證據；除外其他原因引起的神經病變後才可確診，並根據病變累及的神經類型和部位進行分型。 ^[3] 

1．對稱性周圍神經受損：應注意與中毒性末梢神經病變、感染性多發性神經根炎等鑑別。前者常有藥物中毒或農藥接觸史，疼痛症狀較突出。後者常急性或亞急性起病，病前多有呼吸道或腸道感染史，表現為四肢對稱性弛緩性癱瘓，運動障礙重，感覺障礙輕，1~2周後有明顯的肌萎縮。腦脊液蛋白定量增高，細胞數正常或輕度增高。

2．非對稱性周圍神經損傷：應注意與脊髓腫瘤，脊椎骨質增生壓迫神經等病變鑑別，相應節段脊椎照片或CT、MRI有助於診斷。

3．腹瀉應注意與胃腸道炎症、腫瘤等鑑別：糖尿病腹瀉水樣便多見，無粘液膿血，腹瀉前可有痙攣性腹痛伴腸鳴增多，排便後症狀可好轉，大便常規及培養無炎性成分及細菌生長。必要時腸鏡等檢查有助於鑑別。

4．心臟自主神經功能紊亂應與其他心臟器質性病變鑑別，但後者無糖尿病史，血糖正常而常存相應病的病狀及體徵。 ^[4] 

（一）糖尿病的控制：DCCT和UKPDS的研究已證實,嚴格控制血糖可預防和延緩糖尿病神經病變的發生,並防止其進一步進展惡化。控制血糖的同時也應注意注意血脂、血壓等達標，還要控制吸煙等。

1．抗氧化藥物　此類藥物通過阻抑神經內氧化應激狀態,增加營養神經血管的血流量,加快神經傳導速度,增加神經Na+ - K+ - ATP酶活性等機制,改善糖尿病周圍神經病變的症狀。α - 硫辛酸是丙酮酸脱氫酶系的輔助因子,也是目前較臨牀常用一種抗氧化劑。

2.　改善神經營養藥物　甲鈷胺為蛋氨酸合成酶輔酶,該酶促進髓鞘的主要成分卵磷脂的合成,與髓鞘、核糖核體膜、線粒體膜、突觸及受體等的功能有關,可促進核酸和蛋白質的合成,改善神經元和施旺氏細胞的代謝合成,促進軸索內輸送和軸索的再生,恢復神經鍵的傳達延遲。

3. 改善神經微循環藥物　主要有血管擴張劑，如血管緊張素轉化酶抑制劑,己酮可可鹼; 抑制血小板聚集藥物如阿司匹林、西洛他唑;活血化瘀類中藥等；前列腺素E可擴血管，減輕血液粘稠度，10~20μg/d滴鬥入，2周為一療程，對糖尿病神經病變的麻木、疼痛有一定緩解作用。

4．醛糖還原酶抑制劑(ARIs) 　從原理上講，醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶活性,恢復Na+ - K+ -ATP酶活性,減少山梨醇和果糖在周圍神經組織的沉積,可以改善糖尿病神經病變。近20年來,此類藥物逐漸被研究和應用,但由於療效和安全性受到質疑,部分已停止使用或仍處於臨牀研究階段。

5．γ-亞麻酸 神經病變時存在必需脂肪酸代謝紊亂，補充γ-亞麻酸能增加神經內血流，改善神經傳導速度。

6．其他　包括糖基化終末產物形成抑制藥:氨基胍, C肽、蛋白激酶C抑制劑等,目前尚未進入臨牀使用階段。

1．直立性低血壓：首先，去除導致直立性低血壓的潛在原因。利尿劑、抗高血壓藥、抗心絞痛藥和抗抑鬱藥是最常見的誘因。應注意適當抬高牀頭，緩慢起立，穿彈力襪。在症狀較重的病例中，可能需要藥物治療，首選藥物是9-α-氟氫化可的松0.1～0.3mg/d。該藥因困難引起卧位高血壓而限制其應用。

2．胃輕癱：少食多餐聯合藥物治療是治療糖尿病胃輕癱的標準方法。多潘立酮（嗎丁啉）：多巴胺受體阻滯劑，10mg，3次/d，餐前30分服用。可引起泌乳等不良反應。西沙必利：為全消化道促胃腸動力學藥物，通過刺激腸肌層神經叢，增加乙酰膽鹼釋放而起作用，5mg，3~4次/d。氧氯普胺（胃復安）：5~10mg，3次/d，此藥兼有膽鹼能和抗多巴胺能作用，易透過血腦屏障而出現錐體外系反應，不宜長用。紅黴素：通過刺激胃動素釋放和直接興奮胃動素受體，促進胃排空，劑量200~250mg，3次/d。

3．糖尿病神經原性膀胱：對無力性膀胱可下腹按摩助膀胱排空，較重症尿瀦留可導尿或留置導尿。必要時膀胱造瘻。可應用促進膀胱收縮的藥物，如氨甲酰甲膽鹼，口服，10-30mg/次，2-3次/d。

4．勃起功能障礙：陽痿患者可採取下列措施：育亨賓，由於價格貴，有效率不高，可以有選擇性地應用。雄激素只有在血液睾酮水平降低時才考慮。海綿體內注射血管活性藥物，真空負壓勃起系統、血管外科治療、陰莖假體插入等均可選用。而且應配合心理治療。

（四）痛性神經病變的治療：痛性神經病變患者因疼痛嚴重影響生活質量,而且疼痛特點是夜晚加重,所以有效緩解疼痛為治療的關鍵之一。目前針對疼痛發生機制的治療仍被認為是緩解痛性神經病變疼痛症狀的主要治療。

1．三環類抗抑鬱藥仍是研究最多治療神經性疼痛的一線藥物。阿米替林(Amitrip tyline)和丙米嗪(Berkomine)應用最為廣泛。

2．抗抑鬱藥：卡馬西平、苯妥英鈉試驗證實有效緩解痛性神經病變疼痛症狀,但副作用大,目前少用於臨牀。加巴噴丁( Gabapentin)是目前治療糖尿病周圍神經病變引起的疼痛的一線藥物。

3.阿片類：阿片類麻醉鎮痛藥止痛的原理主要是作用於中樞痛覺傳導通路阿片受體,提高痛覺閾值,使疼痛緩解。最常見的副作用是鎮靜、便秘、噁心和嘔吐及成癮。

4．局部治療藥物：有的患者疼痛部位相對比較侷限,可以採取局部用藥。局部用藥有全身副作用小、與其他藥物相互作用少等優點,因此也是今後止痛藥物的研究方向。如已被FDA 批准上市的利多卡因貼皮劑,以及氯胺酮凝膠、辣椒素軟膏、消心痛噴劑、硝酸甘油貼膜劑等均能緩解疼痛。 ^[5]