微生物基因組研究

微生物是一羣形體微小、肉眼看不見的生物，必須經放大上千倍甚至數萬倍才能觀察到。在微生物諸多特性中，最令人驚歎的是它們具有多樣化的生理功能，可以在各種環境中生存：不僅在人或動植物體內生存，還可在空氣稀薄的高空、高壓力的深海底和温度高達90℃或－80℃的極端環境下生存，在礦井、油田、農田，甚至沙漠中都有微生物的存在。因此微生物往往被視為“無處不在，無所不為”的生物。

一般將微生物分為真菌、放線菌、細菌、螺旋體、立克次體、衣原體、支原體和病毒。但隨着不斷髮現新的微生物，種類還在不斷增多。病毒的種類（如流感病毒、肝炎病毒）在引起人類傳染病的各種病原體中佔75%。放線菌是產生抗生素和微生物藥物的主要來源。細菌所致的嚴重人畜疾病仍佔十分重要的地位，據世界衞生組織預測，如無有效的防治措施，10年內全球將有3000萬人因結核病死亡，3億人受結核菌感染。在過去的20年中，又發現30多種新病原微生物，比如新近發現幽門螺桿菌是引起胃潰瘍的病因，從而徹底改變了潰瘍病的治療原則。蛋白質傳染粒子（Prion）引起的人類克－雅病（Creutzfeldt?Jakob）和瘋牛病將微生物致病病因覆蓋的領域更進一步拓寬。在人類向外星球擴展的過程中，微生物這一生命活動方式多樣化的特殊生物羣體，將在科技的理論研究和開發應用中佔有十分重要的地位。

自從19世紀後期巴斯德在釀酒、蠶病及狂犬病疫苗方面發展了微生物生理學及其應用以來，由病原微生物改造製成的預防疾病的疫苗是微生物對人類最突出的貢獻。迄今，天花是全球第一個、也是被宣佈為已消滅的疾病，這一成果應歸功於疫苗的研製與應用。對比研究其他疾病所耗的資金與精力，人類利用微生物所取得的成績可謂“短、平、快”。提出2000年前在全球範圍消滅小兒麻痹症，進而消滅麻疹，這均是微生物所致的疾病。伴隨產品的開發，疫苗產業已蓬勃發展並獲得了高額利潤。

1929年弗萊明在進行細菌培養時，偶爾觀察到青黴菌周圍有明顯的抑制金黃色葡萄球菌生長的“抑菌圈”，從而發現了青黴素，開創了抗生素研究的時代。直到1940年，弗羅裏才獲得了可供人體使用的青黴素純品。此後，抗生素研究的熱潮引發了對微生物代謝的研究，陸續出現了鏈黴素、紅黴素、氯黴素、萬古黴素等。至今，以研究微生物中抗生素有效基因及其基因族、基因模塊（module）為核心的高科技藥物產業，以及以研究微生物代謝為基礎的發酵工業等已迅猛發展。微生物代謝產物的研究已超越了抗生素的範疇，成為發現新藥物的源泉，現已發現多種抗腫瘤藥物及免疫調節藥物。

此外，應用微生物產物作為畜用添加劑，研究固氮菌及其質粒以促進農業生產，利用微生物處理垃圾及污水，用微生物處理廢棄的化學武器等均是微生物在各個領域的貢獻所在。

基因工程的核心技術是基因重組與表達，而能準確切割基因的酶（限制性內切酶）和連接基因片段的酶（連接酶）的發現，為基因重組的操作提供了必要的前提條件。製作重組基因的載體和表達重組基因的受體也需要微生物，其中大腸桿菌就是我國生產重組干擾素和白細胞介素－2的工程菌。現已取代人血漿來源的重組乙型肝炎疫苗，就是用酵母菌表達與生產的。可見，在高科技產業中，微生物也功不可沒。

由於微生物具有結構簡單，基因組小，一般無內含子，多數為無性繁殖，可人工培養等特點。因此，作為分子生物學及相關基礎生物學研究的材料，是一種良好的模式生物。DNA的雙螺旋結構及鹼基配對學説都是建立在病毒研究基礎上的。對操縱子調控基因表達的模式及理論也是利用大腸桿菌研究而獲得的。最早進行生物的基因組結構分析也是從病毒開始的。至於逆轉錄病毒的發現則被認為對生命起源的研究提供了重要資料。整個20世紀，共有57名諾貝爾獎金獲得者進行的研究與微生物相關，由此可見微生物對生命科學的發展作出了巨大的貢獻。

20世紀90年代後期開始了微生物基因組的研究。這項研究是從對微生物完整的全基因核苷酸測序入手，在分析基因結構的基礎上，認識微生物的完整生物學功能。微生物基因組計劃（Microbial Genome Program）被認為是生命科學領域的一項大工程。病毒作為最小的一種微生物，至1998年，全球已完成了572株病毒基因組的序列測定，覆蓋了主要病毒科的代表株。我國學者也完成了對痘苗病毒天壇株和甲、乙、丙、戊、庚型肝炎病毒株，以及兩株蟲媒病毒基因組的全序列測定。在痘苗天壇株基因中已發現與人細胞因子相關的受體編碼基因有開發前景。重組乙肝疫苗就是用病毒的表面抗原基因在酵母菌中表達而成的。在我國該疫苗的年產值達數億元。溶栓藥、重組鏈激酶就是利用鏈球菌編碼的鏈激酶基因表達，而製成的新型藥物，已獲較高的經濟效益。

當前，對病毒基因組的研究已進入後基因組研究階段，即基因功能的研究階段，研究重點已從基因組結構轉至對病毒與宿主細胞相互作用的功能性研究。我國學者通過分析病毒的某些基因結構，已發現它們與病毒的複製性及免疫原性改變有關。法國學者羅傑蒙特（V.Rogenmotel）已將生物傳感器技術用於病毒與細胞受體的識別機理研究。利用這類研究策略可以開發新的診斷試劑。

細菌作為一類結構和生命活動比病毒更復雜的微生物，正在進入基因組研究的高潮階段。發達國家已對具有重要經濟價值或重大社會效益的細菌基因組展開了緊鑼密鼓的核苷酸測序工作。到1999年2月，已完成了對15種細菌基因組的測序，其中包括幽門螺桿菌、結核桿菌、梅毒螺旋體、釀酒酵母菌、肺炎支原體等。尚有40餘種細菌的基因組正在測序，預計將在2000年底完成。值得一提的是，美國已考慮允許微生物基因組的研究結果申請專利，而對人類基因組則應儘早公開資料。其主要觀點是，微生物基因組研究成果轉入開發應用週期短，具有更高的經濟價值。

微生物基因組及其功能的研究將導致一場影響深遠的生命科學的革命。因為這一研究成果將從本質上揭示和分析大量迄今未被認識的微生物的新基因，以及它們所編碼的具有新功能的蛋白質和一大批新的基因調控元件。例如在開展基因組研究之前，對引起小兒腦膜炎的嗜血流感桿菌，只瞭解7個與毒力相關的脂多糖編碼基因，而經全基因組測序及功能對比分析後，又確認了25個新的脂多糖編碼基因，開闢了對其致病機理研究、新型疫苗和藥物研究的新領域。

通過發現新的微生物代謝途徑，也將為微生物及其產物的利用開闢新天地。如最近國外對固氮菌的大質粒進行測序，將可能為提高固氮菌的效能奠定基礎。近30年來抗生素一直停滯在對原有抗生素進行修飾的階段，未開發新產品，因為未發現新的抗生素作用“靶”，無從研製新的藥物類型。更重要的是，微生物作為一種模式生物，隨着對其基因組的研究，將為揭示一系列諸如生命起源、生物發育和進化等生命活動的重大基本問題提供幫助。回顧20世紀由微生物所揭示的大量基本生命活動規律，可以預見，在21世紀微生物基因組研究可能帶來革命性的影響。

人的認識總是從低級向高級發展。微生物的基因組大小與人的基因組相比，小而簡單。先期着手研究微生物基因組，可以積累經驗完善技術，為人類基因組的研究做好準備工作，不可忽視。近年來發現，酵母菌基因組中有與人老年性痴呆基因相似的基因結構，這無疑説明了研究微生物基因組的潛在價值。

微生物基因組研究具有目標明確、相對投入少、收效快、成果易於轉化為產品等許多優點。建國以來，我國在微生物理論及其應用上已取得了大量成果，為我國開展微生物基因組結構與功能研究奠定了良好的基礎。

微生物基因組結構及功能的研究，提供了在醫藥及工農業領域中，進行創新性理論研究和應用研究的機遇，因此這是我國人口與健康基礎研究中的一個重要陣地，可以大有作為。雖然大多數微生物基因組已被國外學者報道，或正在測序，但還有一些我國特有的微生物資源，如投入力量進行基因組研究，有可能很快獲得高起點的基地。對於已完成基因組測序的微生物，我國可組織力量進行後基因組的研究，爭取在開發創新性藥品或產品中佔有席位。作為發展中國家，應該看到微生物引起的疾病在我國仍佔首位，制服病原微生物將造福大眾。我國不僅具有豐富的微生物資源，還有進行開發和應用微生物技術的高質量技術隊伍。通過各學科的綜合研究，有望在挑戰中獲得有創新性的成果。

中國參與全球最大微生物基因組研究項目

人民網北京2011年3月22日電（記者吳迎春）中國科學家22日宣佈將參與全球最大微生物基因組研究項目（Earth Microbiome Project，EMP），並承擔核心工作。該項目旨在全面、系統地研究全球範圍內的微生物羣落的功能及進化多樣性，以便更好地造福人類。 ^[1] 

該項目的研究對象不僅僅集中於海洋和人體環境中微生物羣落，還包括土壤、空氣、淡水生態系統等整個地球表面的絕大多數的微生物羣落。該項目將對來自全球的20萬個樣本進行環境DNA測序或者宏基因組測序從而建立一個全球性的基因圖譜。來自華大基因的中國科學家將會負責EMP亞洲地區所有樣本的收集和鑑定，並對整個項目提供DNA提取、擴增、建庫、宏基因組測序以及研發生物信息學分析流程所需的計算資源。這些信息學分析流程將為EMP產生的大量數據提供一個分析框架。

地球上的微生物要比其他已知星球上的多，但是，迄今為止，極度缺少對地球上覆雜多樣的微生物研究。然而，高通量測序技術的應用為探索微生物世界提供可前所未有的機會。與以前的微生物或微生物羣體測序相比，EMP的提出將會帶來更加巨大的影響。該項目可以獲得大約500,000個重測的基因組，一個全球的代謝模型和一個所有信息可視化的數據分析入口，這將可以更好的描述每個生物羣落的蛋白質空間結構及環境代謝模型。參與該項目的主要單位有華大基因（BGI）、美國阿貢國家實驗室、芝加哥大學、科羅拉多大學、勞倫斯-伯克利國立實驗室和美國基因能源聯合研究所。

^[1]