狂犬病疫苗

路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)和埃米爾·魯(Emile Roux)使用兔的脊髓研製了第一種可注射減毒狂犬病活疫苗，並於1885年首次在被咬傷的人身上進行了試驗，9歲的約瑟夫·梅斯特(Joseph Meister, 1876-1940)是第一個接種這種疫苗的人。 ^[2] 

狂犬病病毒 RNA 編碼核蛋白(N)、M1、M2、病毒包膜糖蛋白(G)和 L 五種蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原，可有效刺激特異性輔助性 T 細胞(helper T, Th) 和細胞毒性 T 細胞(Cytotoxic lymphocyte, CTL)增生，並誘導機體產生特異性抗體。G 蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護性抗體，免疫效果主要依賴其抗原表位、結構、蛋白摺疊及糖基化等；N蛋白也是一種有效的保護性抗原，能夠刺激 B 細胞和 Th 細胞誘導產生細胞和體液免疫；磷蛋白(P)可誘導 CTL，但保護作用較弱。 ^[1] 

▪ 體液免疫

機體在接種狂犬病疫苗約 7 天左右產生 IgM(Immunoglobulin M)抗體，在約 14 天后產生IgG(Immunoglobulin G)抗體並迅速升高。IgM 和 IgG 抗體均具有中和病毒的能力，有些中和抗體能進入感染狂犬病病毒的神經細胞內抑制病毒複製。 ^[1] 

▪ 細胞免疫

細胞毒性 T 細胞的高峯出現在免疫後 12 天，可清除中樞神經系統內的狂犬病病毒，Th細胞可增強抗核蛋白和糖蛋白抗體，也能增加保護效果。 ^[1] 

現已經有十餘個種類或基因型的狂犬病病毒屬病毒被描述為狂犬病的病原體，但狂犬病病毒核蛋白序列高度保守，氨基酸同源性達 78%至 93%。目前為止，遺傳譜系 I 的狂犬病病 毒是引起人狂犬病的最常見的病毒型別，也是至今應用於狂犬病疫苗生產的唯一病毒種類。故現有疫苗可能無法為遺傳譜系 I 外的其他血清型病毒感染提供保護。 ^[1] 

▪ 毒株及質量標準

WHO 推薦用於疫苗生產的病毒固定毒株包括 Pasteur Virus、Pitman-Moore、Vnukovo-32、Flury 雞胚細胞低傳代株(Low egg passage LEP)和 CTN 株等。 ^[1] 

人用狂犬病疫苗應符合 WHO 生物製品標準專家委員會 (Expert Committee on Biological Standardization, ECBS)制定的指導原則中對疫苗特性、生產及質量控制的要求。 ^[1] 

▪ 疫苗種類

▪ 動物神經組織疫苗

早期的神經組織疫苗免疫效果不佳(全程免疫後仍有 1‰ 的死亡病例)，且疫苗接種後局部和全身反應嚴重，由於疫苗中含有動物腦組織的髓磷脂成分，接種後可能引起神經性麻痹反應(變態反應性腦脊髓炎)，WHO 於 1984 年建議停止生產和使用神經組織疫苗。 ^[1]  截至2018年，神經組織疫苗僅在阿爾及利亞、阿根廷、玻利維亞和埃塞俄比亞生產供人使用。 ^[3] 

▪ 細胞和組織胚胎培養技術生產的狂犬病疫苗(Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines, CCEEVs)

20 世紀 60 年代起，CCEEVs取得了長足發展。CCEEVs避免了產品中殘留動物腦組織、細胞蛋白殘留等引起的不良反應，提高了疫苗效價和免疫後抗體水平，減少了注射針次，最大限度降低了免疫失敗病例。現已證明，CCEEVs可安全有效地預防狂犬病。目前廣泛使用的有Vero細胞純化疫苗、人二倍體細胞疫苗、純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗等。 ^[1] 

▪ 人二倍體細胞疫苗(Human Diploid Cell Rabies Vaccine, HDCV)為美國 Wistar 研究所首創，隨後法國 Merieux 研究所 1974 年獲得生產許可，經多中心臨牀人體觀察，該疫苗 接種後不良反應發生率低、症狀輕，免疫效果好。但是人二 倍體細胞增殖慢，病毒產量低，疫苗成本高，價格貴，尚不 能得到廣泛應用。 ^[1] 

▪ 純化Vero細胞狂犬病疫苗由法國Merieux研究所於1985 年獲得生產許可，人體觀察不良反應輕、效果好，與人二倍 體細胞疫苗有着同樣的安全性和效力。而且由於培養的狂犬 病病毒滴度高、疫苗產量大、價格低，在世界範圍得到了廣泛的應用。 ^[1] 

▪ 純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗根據不同廠家的臨牀觀察，其不良反應較輕微，免疫效果、安全性和有效性均較好。 ^[1] 

▪ 鴨胚疫苗 ^[3] 

▪ 新型疫苗

現代生物技術的發展為新型疫苗的研究提供了更多可能性，比如重組疫苗、DNA(Deoxyribonucleic acid)疫苗、多肽疫苗等。但是與純化細胞疫苗相比，大部分沒有優勢，個別重組疫苗已應用於野生動物，但目前在人體的研究進展不明。 ^[1] 

截至2023年6月1日，國內批准上市的國產及進口人用狂犬病疫苗見表1 ^[4] 

▪ 疫苗的保存與管理

狂犬病疫苗和抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白應儲存於 2-8°C，並且不受陽光照射。建議上、下午各進行一次温度記錄，發現設備問題及時維修，確保疫苗質量；疫苗帶出時應置冷藏包裝內。 ^{[1]  [2]}  在用開屏或無菌稀釋劑重組後，疫苗必須在6-8小時內使用。 ^[2]  超過6-8小時後，疫苗不應丟棄，小瓶中剩餘的疫苗可用於暴露前預防。 ^[3]  在領取和使用過程中，建議做好疫苗領用登記記錄，每次門診日接種工作結束，對疫苗的數量進行核點。 ^[1] 

▪ 暴露前免疫接種程序

第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分別接種 1 劑，共接種 3 劑。 ^[1] 

▪ 暴露後免疫接種程序

▪ 初代疫苗接種程序

人類最早由路易巴斯德應用感染狂犬病病毒的乾燥兔脊髓懸液的減毒活病毒嘗試預防狂犬病，連續注射13針而獲得成功。之後研發的滅活神經組織疫苗需連續接種14-21 針。 ^[1] 

▪ “5 針法(Essen 法)”

隨着細胞培養疫苗的出現，疫苗的免疫原性有了較大提高，通過實驗不同免疫針次和間隔時間進行抗體應答比較，對於效價高於2.5IU/劑的細胞培養疫苗可採用簡化的接種程序，歐洲率先採用 0、3、7、14、28、90 天注射的 6 針接種程序。隨着研究數據的積累發現第 6 針疫苗的接種並不能顯著提高抗體水平，所以改為根據受種者機體的具體情況決定 是否接種第 6 針，一般情況下僅需要接種 5 針。之後，“5 針法”被 WHO 推薦且目前仍在全球廣泛應用。 ^[1] 

▪ “2-1-1”

1984 年，前南斯拉夫的 Zagreb 公共衞生研究院針對不同種類狂犬病疫苗進行不同間隔接種的免疫程序及優化接種程序的探索研究，結果顯示，於 0 天左右上臂三角肌各接種 1 劑，7、21 天再分別接種 1 劑的免疫程序所產生的中和抗體時間較早，且水平也較高，此免疫程序被稱為“2-1-1”程序。1992 年 WHO 在狂犬病專家委員會第八次會議中正式推薦應用。 ^[1] 

▪ “簡易 4 針法”

美國免疫實施顧問委員會(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)於 2009 年在綜合已發表文獻的基礎上，建議健康成年人在規範處置的情況下，可採取原 5 針免疫程序減少最後 1 針的方法，即在 0、3、7、14 天注射的“簡易 4 針法”免疫程序。 ^[1] 

▪ “泰國紅十字會皮內注射（2–2–2–0–2）法”

第0、3、7和28天，在2個不同的淋巴引流區（通常為左、右上臂），皮內注射一個劑量（0.1ml）的疫苗。皮內注射的疫苗必須要在皮膚上形成一個可見且觸摸得到的“鼓包”。如果不小心將一個劑量的疫苗注射到皮下或肌肉內，則應該在皮內再注射一個劑量的疫苗。 ^[1] 

目前，WHO 推薦的暴露後免疫肌內注射程序包括“5 針法”(Essen 法)、“2-1-1”程序(Zagreb 法)以及 ACIP 推薦的 “簡易 4 針法”。推薦的暴露前免疫肌內注射方案為 3 劑疫苗。 ^[1] 

我國批准上市的狂犬病疫苗的暴露後免疫程序包括“5 針法”和“2-1-1”程序兩種，各疫苗的免疫程序以國家食品藥品監督管理總局批准的疫苗使用説明書為準。 ^[1] 

▪ 注射部位

皮內注射：對於所有年齡組，注射三角肌區和大腿前外側或肩胛上區域。 ^[2] 

肌內注射：

成人和≥2歲兒童：上臂三角肌區；

<2歲兒童：大腿前外側區。 ^[2] 

注意，狂犬病疫苗不應在臀部注射。 ^[2] 

▪ 效能要求

肌內劑量：每劑2.5 IU；

皮內劑量：每劑0.1 mL(相當於每劑劑量≥0.25 IU的效力)。 ^[3] 

▪ 免疫持續時間

80% 的疫苗接種者在初次接種疫苗9年後仍然具有可檢測的疫苗誘導的中和抗體 (VNA) 滴度。VNA 與接種疫苗劑量的數量或初次接種疫苗後的時間長度沒有顯着差異。 ^[5]  疫苗誘導的記憶 B 細胞似乎可以持續一生。 ^[6] 

▪ 共同給藥

有證據支持可以將細胞和組織胚胎培養技術生產的狂犬病疫苗與其他滅活疫苗(如白喉-百日咳疫苗、日本腦炎和脊髓灰質炎滅活疫苗)以及活疫苗(麻疹-腮腺炎-風疹疫苗等)安全聯合使用；可使用不同的注射器和不同的注射部位與其他滅活疫苗和活疫苗共同接種。 ^[7-8] 

▪ 特殊羣體

世衞組織和2016版狂犬病預防控制技術指南都認為狂犬病疫苗和狂犬病的人免疫球蛋白對孕婦和哺乳期婦女是安全有效的 ^[2]  ，並且不會對胎兒造成影響 ^[1]  。但國家藥監局仍提醒哺乳期、妊娠期婦女謹慎接種 ^[9]  。

艾滋病毒感染者和其他可能存在免疫功能低下的人，如果得到臨牀監測和良好管理（如接受抗逆轉錄病毒治療的艾滋病毒感染者），不被視為免疫功能低下，並已被證明對狂犬病和其他疫苗有正常應答。 ^[2] 

家族和個人有驚厥史者、患慢性疾病者、有癍癇史者、過敏體質者謹慎接種。接種後忌飲酒、濃茶等刺激性食物及劇烈運動。 ^[9] 

狂犬病是一種可通過疫苗預防的疾病。在流行地區實現70%覆蓋率的大規模犬類疫苗接種可阻斷RABV在動物源的傳播並挽救人的生命。人狂犬病疫苗接種主要用於暴露高危人羣的暴露前預防。世衞組織及其合作伙伴已經批准了到2030年人類狂犬病零死亡的目標(Zero by 30)。 ^[2] 

▪ 基礎免疫程序

▪ 接種人羣

所有持續、頻繁暴露於狂犬病病毒危險環境下的個體均推薦進行暴露前預防性狂犬病疫苗接種，如接觸狂犬病病毒的實驗室工作人員、可能涉及狂犬病病人管理的醫護人員、狂犬病病人的密切接觸者、獸醫、動物馴養師以及經常接觸動物的農學院學生等。此外，建議到高危地區旅遊的遊客、 居住在狂犬病流行地區的兒童或到狂犬病高發地區旅遊的 兒童進行暴露前免疫。 ^[1] 

▪ 免疫程序

第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分別接種 1 劑，共接種 3 劑。 ^[1] 

▪ 接種途徑、部位和劑量

肌內注射。2 歲及以上兒童和成人於上臂三角肌注射；2 歲以下兒童於大腿前外側肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每劑 0.5ml 或 1.0ml(具體參照產品規格或產品説明書)。 ^[1] 

▪ 加強免疫程序

▪ 接種人羣

如出於暴露前預防的目的，則已接受全程基礎免疫者無需定期進行加強免疫。定期加強免疫僅推薦用於因職業原因存在持續、頻繁或較高的狂犬病病毒暴露風險者(如接觸狂犬病病毒的實驗室工作人員和獸醫)。 ^[1] 

▪ 免疫程序

接觸狂犬病病毒的實驗室人員每 6 個月監測 一次血清中和抗體水平；獸醫、動物疫控部門等每 2 年監測一次血清中和抗體水平。當血清中和抗體水平<0.5 IU/ml 時 需加強接種 1 劑。

▪ 接種途徑、部位和劑量

接種途徑、部位和劑量:肌內注射。2 歲及以上兒童和成人於上臂三角肌注射；2 歲以下兒童可在大腿前外側肌注射。每劑 0.5ml 或 1.0m(l 具體參照產品規格或產品説明書)。 ^[1] 

▪ 使用禁忌

對於暴露前預防，對疫苗中任何成分曾有嚴重過敏史者應視為接種同種疫苗的禁忌症。對一種品牌疫苗過敏者，可更換另一種品牌疫苗繼續原有免疫程序。 ^[1] 

妊娠、患急性發熱性疾病、急性疾病、慢性疾病的活動期、使用類固醇和免疫抑制劑者可酌情推遲暴露前免疫。 ^[1] 

免疫缺陷者不建議進行暴露前免疫，如處在狂犬病高暴露風險中，亦可進行暴露前免疫，但完成免疫接種程序後需進行中和抗體檢測。 ^[1] 

▪ 暴露的定義與分級及相應處置措施

▪ 定義

狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能確定是否患有狂犬病的宿主動物咬傷、抓傷、舔舐粘膜或者破損皮膚處，或者開放性傷口、粘膜直接接觸可能含有狂犬病病毒的唾液或者組織。此外，罕見情況下，可以通過器官移植或吸入氣溶膠而感染狂犬病病毒。 ^[1] 

▪ 分級

按照暴露性質和嚴重程度將狂犬病暴露分為三級 ^[1] 

I 級暴露：符合以下情況之一者：

（1）接觸或餵養動物；

（2）完好的皮膚被舔；

（3）完好的皮膚接觸狂犬病動物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。

II 級暴露：符合以下情況之一者：

（1）裸露的皮膚被輕咬；

（2）無出血的輕微抓傷或擦傷。

首先用肉眼仔細觀察暴露處皮膚有無破損；當肉眼難以判斷時，可用酒精擦拭暴露處，如有疼痛感，則表明皮膚存在破損（此法僅適於致傷當時測試使用）。

III 級暴露：符合以下情況之一者：

（1）單處或多處貫穿皮膚的咬傷或抓傷（“貫穿”表示至少已傷及真皮層和血管，臨牀表現為肉眼可見出血或皮下組織）；

（2）破損皮膚被舔舐（應注意皮膚皸裂、抓撓等各種原因導致的微小皮膚破損）；

（3）粘膜被動物唾液污染（如被舔舐）；

（4）暴露於蝙蝠（當人與蝙蝠之間發生接觸時應考慮進行暴露後預防，除非暴露者排除咬傷、抓傷或粘膜的暴露）。

▪ 暴露後處置

判定為 I 級暴露者，無需進行處置;

判定為 II 級暴露者，應立即處理傷口，並按相關規定進行狂犬病疫苗接種；

判定為 III 級暴露者，應立即處理傷口，並按照相關規定使用狂犬病被動免疫製劑，並接種狂犬病疫苗。 ^[1] 

▪ 傷口的外科處置

傷口處理包括對傷口內部進行徹底的沖洗、消毒以及後續的外科處置，這對於預防狂犬病發生，避免繼發細菌感染具有重要意義。 ^[1] 

▪ 傷口沖洗：用肥皂水（或其他弱鹼性清洗劑）和一定壓力的流動清水交替清洗咬傷和抓傷的每處傷口至少 15 分鐘。如條件允許，建議使用狂犬病專業清洗設備和專用清洗 劑對傷口內部進行沖洗。最後用生理鹽水沖洗傷口以避免肥皂液或其他清洗劑殘留。 ^[1] 

▪ 消毒處理：徹底沖洗後用稀碘伏（0.025%～0.05%）、苯扎氯銨（0.005%～0.01%）或其他具有病毒滅活效力的皮膚黏膜消毒劑消毒塗擦或消毒傷口內部。 ^[1] 

▪ 外科處置：在傷口清洗、消毒，並根據需要使用狂犬病被動免疫製劑至少兩小時後，根據情況進行後續外科處置。外科處置要考慮致傷動物種類、部位、傷口類型、傷者基礎健康狀況等諸多因素。截至2016年，尚無統一的外科處置規範。嚴重、複雜的動物咬傷傷口的後續外科處置，最好由專科醫生或在專科醫生協助下完成。 ^[1] 

a.外科清創術：所有嚴重的咬傷傷口（如：撕裂傷、貫通傷、穿刺傷等）均需進行徹底的外科清創術。術前要根據傷口部位、手術大小及方式等選擇合適的麻醉方式（如局部麻醉、區域麻醉、複合麻醉或全身麻醉），手術按照標準的外傷清創術原則進行。 ^[1] 

b.組織修復：咬傷所導致的重要器官、組織（如：神經、肌腱、骨、關節、血管等）損傷，應根據受損器官組織的具體情況（如受損程度、感染可能性、修復難度等）、相應專科的處置原則，選擇進行 I 期修復、II 期修復或延期修復。 ^[1] 

c.傷口關閉及抗生素使用：暴露於犬、齧齒類動物，以及位於頭面部、口腔粘膜的 淺表、清潔、新鮮傷口屬於繼發感染的低危因素；暴露於貓、靈長類、豬等動物；位於手、足、脛前、關節部位的穿刺傷、貫通傷、大面積撕裂傷、大面積皮膚軟組織缺損傷口；老年患者或合併糖尿病、外周血管病、應用激素及免疫抑制劑、免疫性疾病、營養不良、放化療等基礎疾病等均屬繼發細菌感染的高危因素。存在感染高危因素者儘量避免 I 期縫合，可用透氣性敷料覆蓋創面，3-5 天后根據傷口情況決定是否進行延期縫合或 II 期縫合，必要時可以預防性使用抗生素，酌情進行抗破傷風免疫預防處置。 ^[1] 

不推薦對所有的 III 級咬傷病例預防性使用抗生素，對存在感染高危因素或已出現傷口感染的病例可預防性或治療性使用抗生素。抗生素最好根據傷口分泌物的細菌培養及藥物敏感試驗結果選擇，推薦使用含有 β-內酰胺酶抑制劑的β-內酰胺類抗生素、頭孢洛林酯和第四代喹諾酮類抗生素。 ^[1] 

d.存在感染高風險因素者，傷口內應放置引流條或引流管，以利於傷口污染物及分泌物的排出。傷口較大時，為避免繼發感染，可用透氣性敷料覆蓋創面。如必須縫合，應採取鬆散稀疏的縫合方式，以便於繼續引流。

如果就診時傷口已縫合，原則上不主張拆除。若縫合前未浸潤注射被動免疫製劑，仍應在傷口周圍浸潤注射被動免疫製劑。 ^[1] 

▪ 疫苗接種

1、應用人羣：II 級和 III 級暴露者。 ^[1] 

2、接種程序

“5 針法”程序:第 0、3、7、14 和 28 天各接種 1 劑，共接種 5 劑;

“2-1-1”程序:第 0 天接種 2 劑(左右上臂三角肌各接種 1 劑)，第 7 天和第 21 天各接種 1 劑，共接種 4 劑(此程序只適用於我國已批准可以使用“2-1-1”程序的狂犬病疫苗 產品)。 ^[1] 

3、接種途徑、部位和劑量

肌內注射。2 歲及以上兒童和成人在上臂三角肌注射；2歲以下兒童可在大腿前外側肌注射。每劑0.5ml或1.0ml (具體參照產品規格或產品説明書)。 ^[1] 

4、使用禁忌

狂犬病為致死性疾病，暴露後狂犬病疫苗使用無任何禁忌，但接種前應充分詢問受種者個體基本情況(如有無嚴重 過敏史、其他嚴重疾病等)。即使存在不適合接種疫苗的情況，也應在嚴密監護下接種疫苗。如受種者對某一品牌疫苗 的成分有明確過敏史，應更換無該成分的疫苗品種。 ^[1] 

5、接種延遲

狂犬病疫苗接種應當按時完成全程免疫，按照程序正確接種對機體產生抗狂犬病的免疫力非常關鍵，如某一針次延遲一天或數天注射，其後續針次接種時間按原免疫程序的時間間隔相應順延。 ^[1] 

6、疫苗品牌更換

儘量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接種。若無法實現，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗繼續按原程序完成全程接種，原則上不建議就診者攜帶狂犬病疫苗至異地注射。 ^[1] 

▪ 被動免疫製劑注射

所有首次暴露的 III 級暴露者，以及患有嚴重免疫缺陷、長期大量使用免疫抑制劑、頭面部暴露的 II 級暴露者均應使用狂犬病被動免疫製劑。被動免疫製劑應儘早使用，最好在傷口清洗完成後立刻開始。如未能及時注射，在第一劑狂犬病疫苗接種後的 7 天內均可使用。7 天后疫苗引起的主動免疫應答反應已經出現，此時再使用被動免疫製劑意義不大。 ^[1] 

狂犬病被動免疫製劑應嚴格按照體重計算劑量，一次性足量使用。HRIG 按照每公斤體重 20IU/kg，ERA按照每公斤體重 40IU/kg 計算。如所用總劑量不足以浸潤注射全部傷口，可用生理鹽水適當稀釋。ERA 注射前必須嚴格按照產品説明書進行過敏試驗。 ^[1] 

如果解剖結構允許（但應避免因注射引起骨筋膜室綜合徵），應當按照計算劑量，仔細地將狂犬病被動免疫製劑全部浸潤注射到傷口周圍，所有傷口無論大小均應進行浸潤注射，當全部傷口進行浸潤注射後尚有剩餘時，應將其注射到遠離疫苗注射部位的肌肉（建議腰部以上注射到傷口同側的後背肌羣，腰部以下注射到傷口同側的大腿中段外側肌羣）不得把狂犬病被動免疫製劑和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被動免疫製劑。

對於粘膜暴露者，可將狂犬病被動免疫製劑滴/塗在粘膜上。如果解剖學結構允許，也可進行局部浸潤注射。剩餘狂犬病被動免疫製劑參照前述方法進行肌肉注射。 ^[1] 

▪ 傷口處理

任何一次暴露後均應及時進行規範的傷口處理(參見上文傷口的外科處置內容)。 ^[1] 

▪ 疫苗接種

1)對於曾經接受過疫苗全程接種者，如 3 個月內再次暴露，如致傷動物健康且已被免疫，並能進行 10 日觀察，則在確保給予正確傷口處理的前提下，可推遲加強免疫；

2)超過 3 個月以上再次暴露者，需第 0 天和第 3 天各接種 1 劑疫苗；

3)若使用了效力不確定的疫苗、之前未全程接種或暴露嚴重的 III 級暴露者，在再次暴露後則需全程進行疫苗接種。

▪ 被動免疫製劑注射

按暴露前或暴露後程序完成了全程狂犬病疫苗接種者，以後均無需使用被動免疫製劑。 ^[1] 

▪ 注射方式

目前的疫苗(>2.5 IU/IM劑量)，無論是暴露前還是暴露後，當通過ID途徑接種時，其效力相當於或高於通過IM途徑接種的相同疫苗。 ^[10]  對於IM途徑，一劑是每位患者一瓶疫苗；對於ID途徑，一劑是0.1 mL(與疫苗品牌無關)。 ^[2]  IM途徑的費用限制了其在存在狂犬病的許多地區的廣泛應用。ID途徑只需1 ~ 2瓶疫苗即可完成整個PEP療程，與IM相比，疫苗的使用量和直接成本降低了60 ~ 80%。 ^[3] 

▪ 暴露前及暴露後

作為一項大規模公共衞生干預措施，暴露前預防將比預防人類狂犬病死亡的其他措施(如提供暴露後預防措施結合大規模犬類疫苗接種運動)要昂貴得多。只有在狗咬傷發生率極高(每年每10萬人中>5000人)和未接種疫苗的人大量使用狂犬病人免疫球蛋白的情況下，對整個人羣實施暴露前預防才可能達到成本中性，從而導致暴露後預防的直接成本較高。據記錄，柬埔寨農村地區犬咬傷的最高發生率為每年每10萬人中4840人，而在其它流行環境中，通常為每年每10萬人中10人至130人。 ^[2] 

在乍得，據估計，在20年期間，常規暴露前預防和暴露後預防策略每避免一個殘疾調整生命年的成本為3270美元，而僅採取暴露後預防策略的成本為43美元，採取暴露後預防和大規模犬類疫苗接種策略的成本為54美元。 ^[2] 

國內學者周世紅通過建立暴露前及暴露後預防方案的狂犬病發病(死亡)及成本的決策樹模型, 進行成本效果分析和敏感性分析。在每 10 萬人中, 暴露前預防可避免 12 人發病，暴露後預防可避免 8 人發病，暴露前預防避免 1 例發病 的成本為 273.34 萬元，暴露後預防避免 1 例發病的成本為 19.60 萬元，前者為後者的 14 倍。 ^[11] 

王傳林等對暴露後 5 針程序和“2-1-1”程序進行經濟成本分析，測算直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本，兩種程序的就醫成本分別 為 694 元、482.2 元，每名患者節省超過 210 元，按每年暴 露後接種疫苗 1400 萬人計算，採用“2-1-1”程序，全國的 就醫總成本將節約 29.63 億元。 ^[12] 

細胞和組織胚胎培養技術生產的狂犬病疫苗已被證明是安全和耐受性良好的。然而，在35-45% 的接種者中，注射部位可能發生輕微和短暫的紅斑、疼痛和/或腫脹，特別是在重複接種疫苗的情況下。在5-15% 的疫苗接種者中觀察到免疫後輕微的全身不良事件，如短暫性發熱，頭痛，頭暈和胃腸道症狀。免疫接種後的嚴重不良事件很少發生，在神經系統症狀病例中尚未確定因果關係。 ^[2] 

國內對國產與進口 Vero 細胞疫苗安全性對比研究發現， 國產疫苗的局部紅腫、硬結、疼痛、瘙癢的發生率分別為1.4%、 0.8%、17.1%和 2.4%;發熱、皮疹、頭痛、疲勞乏力和其他全身反應的發生率分別為 1.2%、0.4%、2.4%、4.2%和 0.3%，上述不良反應均在第 7 天完全消失，與進口疫苗的安全性基本一致。 ^[1] 

▪ 常見不良反應

▪ 局部反應

接種疫苗後 24 小時內，注射部位可出現紅腫、疼痛、發癢，一般不需處理即可自行緩解。 ^[1] 

▪ 全身性反應

輕度發熱、無力、頭痛、眩暈、關節痛、肌肉痛、嘔吐、腹痛等，一般不需處理即可自行消退。 ^[1] 

▪ 罕見不良反應

▪ 中度以上發熱反應

可先採用物理降温方法，必要時 可以使用解熱鎮痛劑。 ^[1] 

▪ 過敏性皮疹

接種疫苗後 72 小時內出現蕁麻疹，出現反應時，應及時就診，給予抗過敏治療。 ^[1] 

▪ 極罕見不良反應

▪ 過敏性休克

一般在注射疫苗後數分鐘至數十分鐘內 發生。患者突然出現典型休克表現，如:出汗、面色蒼白、脈速而弱，四肢濕冷、發紺，煩躁不安、意識不清或完全喪失，血壓迅速下降乃至測不出，脈搏消失，甚至導致心跳停止;在休克出現之前或同時，可伴有一些過敏相關的症狀，如:皮膚潮紅、瘙癢，繼而出現廣泛的蕁麻疹和(或)血管神經性水腫;還可出現噴嚏、水樣鼻涕、聲音嘶啞等;發生 喉頭水腫和(或)支氣管痙攣時，可出現咽喉堵塞感、胸悶、 氣急、喘鳴、憋氣、發紺等;其他較常見的症狀還可能有刺 激性咳嗽、連續打嚏、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴重者可 出現大小便失禁。 ^[1] 

由於死亡可發生於幾分鐘內，因此迅速處理十分重要。具體的處理方法如下：

a. 患者斜卧，雙腳抬高，確保氣道開放，給氧。如果出現威脅生命的氣道阻塞，立即進行氣管插管。 ^[1] 

b. 腎上腺素 1:1000(0.01mg/kg)，0.01-0.3mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分鐘重複一次。 ^[1] 

c. 如果出現低血壓或對起始的腎上腺素劑量無反應，靜脈給入 1:10000 腎上腺素 0.01mg/kg(0.1mg/kg);靜脈給入生 理鹽水 20ml/kg;如果低血壓持續存在，予腎上腺素 2-4ug/kg .min 或多巴胺 2-10ug/kg.min 持續靜脈滴注以維持血壓。 ^[1] 

d.甲基潑尼松龍 1-2mg/kg 靜脈注射，最大量 125mg，每 4-6 小時/次，或潑尼松 1-2mg/kg 口服，最大量 80mg。 ^[1] 

e.監測生命指徵，因有些患兒呈雙向性表現形式，因此應觀察至少 8-12 小時，如為嚴重反應或有哮喘病史，則應觀察至少 24 小時。臨牀表現嚴重者需住院治療。 ^[1] 

▪ 過敏性紫癜

出現過敏性紫癜時應及時就診。 ^[1] 

a. 一般治療:急性期卧牀休息。要注意出入液量、營養 及保持電解質平衡。有消化道出血者，如腹痛不重，僅大便潛血陽性者，可用流食。如有明顯感染，應給予有效抗生素。注意尋找和避免接觸過敏原。 ^[1] 

b. 對症治療:有蕁麻疹或血管神經源性水腫時，應用抗組織胺藥物和鈣劑;近年來又提出用 H2 受體阻滯劑西米替丁 20-40mg/kg·d，分二次加入葡萄糖溶液中靜脈滴注，1-2 周後改為口服，15-20mg/kg·d，分三次服用，繼續應用 1-2 周。有腹痛時應用解痙攣藥物，消化道出血時應禁食。 ^[1] 

c. 抗血小板凝集藥物:阿司匹林 3-5 mg/kg·d 或 25-50mg/kg·d，每日一次口服;潘生丁 3-5mg/kg·d，分次服 用。 ^[1] 

d. 抗凝治療:本病可有纖微蛋白原沉積、血小板沉積及 血管內凝血的表現，故近年來有使用肝素的報道，劑量為肝 素鈉 120-150U/kg 加入 10%葡萄糖溶液 100ml 中靜脈滴注， 每日 1 次，連續 5 天，或肝素鈣 10U/kg·次，皮下注射，每 日 2 次，連續 7 天。也有推薦使用尿激酶 2500U/kg。 ^[1] 

e. 腎上腺皮質激素:單獨皮膚或關節病變時，無須使用 腎上腺皮質激素。以下幾種情況是使用激素的指徵:

有嚴重消化道病變，如消化道出血時，可服潑尼松 1-2mg/kg·d，分次口服，或用地塞米松、甲基潑尼松龍靜脈 滴注，症狀緩解後即可停用；表現為腎病綜合徵者，可用潑尼松 1-2mg/kg·d，不短於 8 周；急進性腎炎可用甲基潑尼松龍衝擊治療，劑量同狼瘡性腎炎。 ^[1]  激素治療無效者，可加用環磷酰胺等免疫抑制劑；有腎功能衰竭時，可採用血漿置換及透析治療；其他:反應嚴重的病例可用大劑量丙種球蛋白衝擊治療， 劑量為 400mg/kg·d，靜脈滴注，連用 2-3 天。對急進性腎炎 可進行血漿置換療法。 ^[1] 

▪ 血管神經性水腫

可應用抗組織胺藥物治療，必要時可聯合使用糖皮質激素類藥物(如甲潑尼龍琥珀酸鈉)給予抗過敏治療。 ^[1] 

暴露後預防免疫失敗是指病人及時接受了正確的治療方案，但仍然死亡。這在每年接受 暴露後預防治療的大約2000萬人中極為罕見。已報告的少數預防失敗均發生在發展中國家，幾乎都涉及對世衞組織建議的預防方案的一次或多次偏離。主要原因有：延遲採取狂犬病預防措施;缺乏或不當施用狂犬病免疫球蛋白(例如未能注射所有咬傷部位);缺乏或不當的初級傷口護理;和/或質量低劣的狂犬病疫苗。 ^[3] 

Nicholson 估計在發達國家中應用細胞培養疫苗免疫失敗率為每 80000 人中 1 例，而發展中國家為每 12000 到 30000 人中發生 1 例[102]。 ^[13]  王世清的研究顯示，暴露後處置失敗率為 1.24/萬。 ^[14] 

絕大多數狂犬病的發病是由於沒有接受規範的暴露後預防處置，包括接受暴露後處置較晚，多處咬傷等嚴重暴露， 以及頭、頸部咬傷時難以徹底進行傷口清洗等。 ^[1] 

對於 28 例使用疫苗後仍發病的案例進行回顧性分析發現，90% 的病例未應用被動免疫製劑，或者應用方法不當。其他操作失誤包括應用疫苗 24 小時前進行了被動免疫、局部傷口清洗不當、多部位咬傷未發現細小傷口而遺漏處理、疫苗注射部位不正確(如注射臀部而非三角肌)。只有兩例為嚴重面部咬傷的患者，雖進行了被認為正確的暴露後處置仍然發病。 ^[15] 

一項使用原代雞胚細胞純化疫苗的有效性隨訪研究共報道 46 例可疑失敗病例，分析顯示所有案例均未完全執行 WHO 的暴露預防處置指南。 ^[16] 

2007 年 Wilde 等研究綜合報道了 7 例失敗病例，均經過正確規範的傷口處理和暴露預防處置，並接受人二倍體細胞疫苗或 Vero 細胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。免疫失敗的原因可能包括：1、存在不易察覺的微小穿透性損傷，致使傷口未得到沖洗、消毒，局部未注射免疫球蛋白；2、病人伴有未被發現的免疫功能減低性疾病或應用免疫抑制性藥物而未報告。 ^[17] 

建議各級疾控部門和接種單位做好狂犬病疫苗的不良反應監測工作，一旦出現不良反應或事件應及時啓動疑似預防接種異常反應(Adverse Event Following Immunization，AEFI)監測工作，並按照《全國疑似預防接種異常反應監測方案要求》，開展監測報告、調查診斷、處置等工作。建議接種單位在由於疫苗接種出現疑似不良反應後，需儘快報告屬地疾控部門，流程如下：

▪ 在獲知受種者發生異常反應後 24 小時內上報 AEFI 報告卡；

▪ 除明確診斷的一般反應外的 AEFI 均要求在上報後 48 小時內展開調查，並在調查開始後 3 日內上報個案調查表；

▪ 報告內容應明確包括主要臨牀經過，尤其是接種與症狀發生的時間間隔，同時收集相關臨牀資料、預防接種資料等；

▪ 發現懷疑與接種相關的死亡、嚴重殘疾、羣體性疑似 預防接種異常反應、對社會有重大影響的 AEFI 時，應當在 發現後 2 小時內上報；

▪ AEFI 報告卡和個案調查表完成後應上報屬地疾控部門，並電話通知疾控主管部門。屬地疾控部門接到 AEFI 報告後，建議當地立即組織專 業人員進行調查分析，儘快給出初步結論並撰寫調查報告；對結論出現異議時，需上報接種單位所在地的市級醫學會進 行鑑定，做出最終結論。在判定是否為預防接種異常反應時，以下情形不屬於預防接種異常反應:

a.因疫苗本身特性引起的接種後一般反應;

b.因疫苗質量不合格給受種者造成的損害;

c.因接種單位違反預防接種工作規範、免疫程序、疫苗使用指導原則、接種方案給受種者造成的損害;

d.受種者在接種時正處於某種疾病的潛伏期或者前驅期，接種後偶合發病;

e.受種者有疫苗説明書規定的接種禁忌，在接種前受種者或者其監護人未如實提供受種者的健康狀況和接種禁忌等情況，接種後受種者原有疾病急性復發或者病情加重;

f.因心理因素髮生的個體或者羣體的心因性反應。

▪ 處理 AEFI 病例時，建議接種單位要蒐集並整理好患 者臨牀就診的各種資料，同時備好狂犬病疫苗接種的相關資料，以備上級組織的 AEFI 調查診斷專家組使用；需要注意 的是，臨牀醫療和接種單位任何個人均不具備做出 AEFI 診 斷的資格。 ^[1]