循環腫瘤細胞

CTC（循環腫瘤細胞，Circulating Tumor Cell）是存在於外周血中的各類腫瘤細胞的統稱。CTC檢測通過捕捉檢測外周血中衡量存在的CTC，監測CTC類型和數量變化的趨勢，以便實時監測腫瘤動態、評估治療效果，實現實時個體治療。 ^[1] 

循環腫瘤細胞（CTC，Circulating Tumor Cell）是存在於外周血中的各類腫瘤細胞的統稱，因自發或診療操作從實體腫瘤病灶（原發灶、轉移灶）脱落，大部分CTC在進入外周血後發生凋亡或被吞噬，少數能夠逃逸並錨着發展成為轉移灶，增加惡性腫瘤患者死亡風險。

1869年，澳大利亞籍醫生Ashworth首次提出循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cell，簡稱CTC）的概念。1976年Nowell將CTC的定義修正為：來源於原發腫瘤或轉移腫瘤，獲得脱離基底膜的能力併入侵通過組織基質進入血管的腫瘤細胞。CTC是指存在於外周血中的各類腫瘤細胞的統稱。

大量研究表明，CTC以不同形態存在於外周血中，既有遊離的單個CTC，也有聚集成團的細胞團（CTM，Circulating Tumor Microemboli）。腫瘤細胞在進入外周血循環的過程中會發生上皮-間質轉變（EMT，Epithelial Mesenchymal Transition），故CTC存在不同類型，包括上皮細胞表型、間質細胞表型和上皮細胞與間質細胞混合表型。CTM和間質細胞表型CTC具有更強的轉移潛能。

惡性腫瘤都會通過血液傳播轉移到身體的其他器官，而腫瘤轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤細胞侵入到原發腫瘤細胞的周圍組織中，進入血液和淋巴管系統，形成循環腫瘤細胞CTC，並轉運到遠端組織，再滲出，適應新的微環境，最終“播種”、“增殖”、“定植”、形成轉移灶。因此早期發現血液中的CTC，對於患者預後判斷、療效評價和個體化治療都有着重要的指導作用。新興的循環腫瘤細胞檢測技術，已成為研究熱點並進入臨牀應用。

對轉移腫瘤患者進行預後評估是CTC臨牀應用最廣泛的領域。惡性腫瘤患者治療前後的CTC類型和數目的變化具有重要的預後提示價值。大量實驗證明CTC的出現與晚期癌症患者的預後密切相關。CTC檢測作為一種簡單的血液檢測，可隨時獲取用於評估患者的預後。

腫瘤的復發轉移與CTC密切相關，監測CTC可早於常規影像學檢查手段預估腫瘤復發風險。大量研究已經證實，CTC檢測將有助於復發轉移監控、判斷患者預後、指導術後輔助治療等。與腫瘤組織樣本相比，血液樣本更易獲取、創傷性小、可反覆採集，是臨牀上常規檢測較為理想的標本來源，大大提高了這一方法的應用價值。

抗腫瘤治療的療效監測是CTC的另一項重要臨牀應用領域。CTC檢測可作為影像學及臨牀評分體系的補充，對患者的治療應答作出評價。比如在藥物治療後1-2周，通過CTC的檢測，臨牀醫師就可以觀察循環細胞類型和數量的改變即可預測治療效果，效果不好的患者可及時調整治療方案，避免浪費寶貴的治療時間。

CTC檢測不僅可提供預後預測、復發風險評估和療效監測，同時CTC的分子分析還可以反映患者腫瘤的基因信息，指導個體化用藥。

靶向治療已成為惡性腫瘤治療的主要手段。靶向治療藥物作用於特定的靶標基因發揮藥效，其藥物療效與腫瘤患者的基因信息密切相關。因此，患者接受靶向藥物治療之前，必須接受系列的基因檢測，根據患者的基因特點，採用不同的治療方案，實施個體化治療。

CTC是遊離於患者血液中的腫瘤細胞，攜帶了腫瘤的全部基因，可以作為基因檢測的樣本。CTC分析通過對獲取的CTC進行基因分析，能實時反映腫瘤的基因狀況，清楚地指導患者下一步的藥物選擇，提高治療效果。

2004年，美國食品與藥品監督管理局（FDA）批准首個CTC檢測與分析系統運用於臨牀CTC檢測。

2012年，中國食品與藥品監督管理局（CFDA）批准首個CTC檢測與分析系統運用於臨牀CTC檢測。

2017年，中國食品與藥品監督管理局（CFDA）批准首個體內CTC檢測產品Cellcollector用於臨牀檢測。

循環腫瘤細胞的檢測可有效地應用於體外早期診斷，化療藥物的快速評估，個體化治療包括臨牀篩藥、耐藥性的檢測，腫瘤復發的監測以及腫瘤新藥物的開發等。 ^[2] 

早期診斷

對於腫瘤的常規檢測手段來講，例如影像學。腫瘤在小於一公分的情況下，醫生也不認為它是異常。通過國內外研究可以看到，不要説是一公分，很多腫瘤在2-4毫米的情況下已經有腫瘤細胞進入血液循環，從這個角度講，它對於早期診斷來講有不可低估的意義。

輔助診斷手段

從臨牀來講，要判斷一個病人是否得了腫瘤，一直是一個很難明確回答的問題，這就會對很多病人造成誤診。比如説胰腺癌往往發現確診以後都是晚期的，為什麼會這樣？就是因為在早期的時候，胰腺癌的確診非常困難。在很多難以確診的病人的血液中，如果説能夠檢查到循環腫瘤細胞，那對於配合醫生下腫瘤診斷的結論是具有積極意義的。

評估預後

經美國FDA認證的易莫尼康（Immunicon）公司通過多年的科研，在幾百個病人身上做了大量的科學研究，最終得出結論，在治療以後通過檢測循環腫瘤細胞的個數，可以明確的告訴病人其預後情況。

快速判斷化療效果

不管是國內還是國外，給病人注射化療藥物以後，一般都要等三個月才可以去評估病人的治療效果。因為只有經過三個月後，腫瘤的大小才能有比較明顯的變化。很多情況下，經過三個月以後，腫瘤細胞非但沒有減小反而繼續長大。這對病人來講就白白耽誤了三個月的時間。三個月的時間是腫瘤病人治療的關鍵。隨着CTC技術的成熟，通過測定CTC數目的變化，如果CTC數目是顯著下降的，説明化療藥物是有效的，如果CTC數目還在增加説明藥物是無效的，這時醫生能夠及時採取新的治療方案。

體內耐藥性檢測

很多情況下給病人用化療藥物一開始是有效的，但是過一段時間後腫瘤病人的發病並沒有得到控制，這有可能是病人對藥物產生了耐藥性。而對於腫瘤治療病人會不會產生耐藥以及什麼時候產生耐藥是未知的。往往是發現病人產生耐藥時，病情已得不到控制。隨着CTC技術的成熟，對病人做持續跟蹤CTC觀察，在動態的觀察過程中一旦發現CTC數目顯著增加，醫生就應該及時的更換新的治療方案。

腫瘤復發轉移監測

腫瘤病人經過治療以後，在恢復的過程中會不會發生腫瘤復發？以及什麼時候復發？沒有醫生也沒有方法可以做出解釋。腫瘤的復發實際上就是腫瘤轉移的過程。很多乳腺癌的病人復發後會轉移到腦部，還有很多結直腸癌的病人復發後往往轉移到肝臟。這説明即使原發部位已經切除，腫瘤還會轉移到其他部位，這實際上就是一個慢性的腫瘤轉移過程。既然人們已經認識到腫瘤復發和腫瘤轉移過程是直接相關的，醫生就可以通過監測CTC直接監測病人是否腫瘤復發。也就是説腫瘤的復發不是一夜形成的，它是一個持續的腫瘤不斷釋放入血向遠端轉移的緩慢的過程。經過治療的病人體內的循環腫瘤細胞應該是沒有或者只有極少的數目，如果在他今後的複查過程中檢測到循環腫瘤細胞持續增多，這就給病人和醫生都敲響了警鐘，這時對病人一定要採取適當的治療，控制住CTC 的增多，因為CTC的增多很有可能是腫瘤復發的前兆或復發的過程。

藥物靶向治療靶點開發

國外很多大的藥廠都投入巨資開發腫瘤新藥，在開發的過程中不僅把實體腫瘤作為靶向治療的一個靶標，同時也認識到可以把CTC作為藥物治療的對象。

指導個體化治療

個體化治療指的是針對每一個不同的腫瘤病人，醫生開出不同的治療方案。在臨牀診療過程中，一般都是醫生根據臨牀診治標準及臨牀經驗來決定病人治療方案。國外已經開始用一種新的方法 ^[3]  ，即把病人體內的腫瘤細胞拿出來培養，培養好以後在體外做藥理實驗。因為化療藥物有多種，究竟哪種最好最有效不應該由經驗來回答，而是應該由事實來説話。把腫瘤細胞培養好以後，用不同的藥物來處理腫瘤細胞，看哪種化療藥物對腫瘤細胞殺傷作用最大，然後把殺傷作用最大的藥物用在病人身上，這樣就增加了治療的目的性。隨着CTC捕獲技術的成熟，人們開始考慮是否可以把CTC作為個體化治療的基礎。即先將CTC捕獲出來進行培養，培養好了以後進行藥理實驗，在此基礎上還可以做化療藥效的快速評估。