那格列奈

化學式：C₁₉H₂₇NO₃

分子量：317.423

CAS號：105816-04-4

密度：1.104g/cm³

熔點：137-141ºC

沸點：527.6ºC

閃點：272.9℃

外觀：白色結晶性粉末 ^[1] 

本品口服吸收迅速，健康志願者一次口服本品20、40或60mg，c_max為1.52～4.68μg/mL，t_max為0.92～1.31h，t_1/2為1.16～1.27 h。本品血漿蛋白結合率為98%，生物利用度為38%，食物影響本品的吸收，可降低本品的生物利用度。本品主要由肝臟代謝，其代謝物主要由尿液和糞便排出。本品在體內廣泛分佈，能通過胎盤，孕婦慎用。

飲食、運動療法和服用α-葡萄糖苷酶抑制劑時不能控制的輕、中度非胰島素依賴型（Ⅱ型）糖尿病的治療。

一般耐受性良好，偶見空腹感、冷汗、乏力、腹部帳滿、腹痛、皮膚瘙癢等，個別病例出現乳酸、γ-GTP和GOT升高等，程度大多輕微，療程結束後即可消失。

口服，每次90mg，每日三次，餐前10分鐘內服用，以後根據病情需要逐漸增加劑量至每次120mg，或遵醫囑。

那格列奈，苯丙氨酸衍生物，屬於新一代快速、短效的胰島素促泌劑。這類藥物的特點是減少與藥物控制相關的低血糖發生的危險性，以及減少胰島β細胞衰竭的可能性。那格列奈介導的胰島β細胞分泌胰島素是通過與細胞上的磺脲類藥物受體相結合，導致ATP敏感的K⁺通道關閉。

越來越多地來自受體結合、機制和體內外胰島素的研究證據顯示那格列奈具有獨特的藥效學和藥代動力學特點。與磺脲類藥物不同，那格列奈關閉β細胞K⁺ATP通道所需的時間和格列苯脲相似，是瑞格列奈的3倍、格列美脲的5倍。

此外，作用恢復時間亦快，是格列苯脲和格列美脲的2倍、瑞格列奈的5倍。這些特性導致快而短的胰島素反應，形成餐時生理模式的胰島素釋放。那格列奈發揮作用無需進入到β細胞中，該藥的動力學特點是選擇性恢復早期時相的胰島素分泌。因此那格列奈的預期作用是控制餐後血糖，並使低血糖發生的危險性最低化。

餐後血糖水平是整個血糖的重要組成部分，餐後高血糖是發生糖尿病大血管併發症的獨立危險因素。胰島素分泌動力學受損失糖耐量低減和2型糖尿病時餐後高血糖的主要原因。

事實上，胰島素分泌早期時相受損的進行性發展會使從糖耐量正常進展到糖耐量低減，最終發展成臨牀2型糖尿病。能夠改善或逆轉早期胰島素釋放的藥物將會成為有價值的治療手段。

但是，亦有的胰島素促泌劑如磺脲類藥物不能增加或替代早期胰島素分泌，但是它們能夠增加全天胰島素分泌的水平，與此作用相一致，磺脲類藥物對餐後血糖波動的控制能力較差。與

磺脲類藥物不同，那格列奈（氨基酸衍生物）和瑞格列奈（氯茴苯酸）作為餐時血糖調節劑使用，改變了以往的使用模式（餐前），吸收快速、清除快，作用持續的時間短而快速使它們成為胰島素分泌的增強劑。

那格列奈和瑞格列奈是‘磺脲類藥物受體（SUR）的配體，當然也包括磺脲類藥物如甲苯磺丁脲、格列苯脲和格列美脲，同樣是SUR的配體。SUR是一個細胞膜上的受體—效應器系統，由配體結合亞單位（SUR1）和成孔的K+通道亞單位（Kir6.2）構成。有功能的β細胞KATP通道有4個亞單位構成，每個包含SUR1和Kir6.2(SUR1/Kir6.2)4。Kir6.2在細胞膜形成鉀離子通道，SUR1是通道發揮功能所必需的。

促胰島素分泌的配體和SUR1蛋白的相互作用導致K⁺ATP通道關閉、細胞膜去極化和細胞外鈣離子通過電壓依賴型（L-型）Ca²⁺通道進入細胞內，細胞內遊離Ca²⁺濃度升高，促進含胰島素的分泌顆粒的胞吐作用。

儘管作為有效的胰島素分泌增強劑的SUR1配體，但那格列奈和瑞格列奈都不是磺脲類藥物，因為這些藥物不含有磺脲類的基團。苯甲酸衍生物瑞格列奈，是通過對苯甲酸衍生物氯茴苯酸優化而來，常被描述為沒有磺脲基團的格列苯脲，因此瑞格列奈恰當的定義為氯茴苯酸的類似物。

已知氯茴苯酸在體外和體內通過阻斷胰腺β細胞的K⁺ATP通道發揮磺脲類藥物的活性。S-對映異構體的瑞格列奈低血糖作用仍很強，在S-對映異構體中羧基（COOH）和氨基（CONH）基團主要同SUR兩個位點相結合。瑞格列奈與格列苯脲或格列美脲在親水性方面的差別可能是這些藥物與SUR位點親和力不同的原因，同時也導致了藥效學方面的差別。

那格列奈，N-(反-4-異丙基環已基)羧基-D-苯丙氨酸，是N-苯基-苯丙氨酸類藥物的最佳化合物，通過篩查氨基酸衍生物尋找快速、短效抗糖尿病藥物而發現。研究發現R-對映異構體而非S-對映異構體具有刺激胰島素分泌的活性，羧基和苯甲基集團是降血糖活性的必要結構。此外，苯甲酰胺結構變成環已基脲，並將異丙基基團導入環已基脲的trans-4位置上，使降血糖活性達到最大。由於那格列奈並非來源於氯茴苯酸，不是氯茴丙酸的類似物，儘管結構分析顯示二者的三維結構有相似之處。

對本品過敏者、妊娠期婦女、重症感染、手術前後和嚴重外傷患者、糖尿病性昏迷和胰島素依賴型糖尿病患者禁用。

1、嚴重肝腎功能不全者，應減量或慎用。

2、缺血性心臟病、腦下垂體和副腎上腺功能不全、腹瀉、嘔吐營養不良患者慎用。

3、高齡患者和兒童慎用。

4、使用中定期檢測血糖，在與其它降血糖藥如胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑等聯合應用時注意調整使用劑量。

體外研究表明那格列奈主要通過細胞色素P450酶CYP2C9（70%）代謝，部分通過CYP3A4（30%）代謝。體外實驗發現其可抑制甲磺丁脲的代謝，據此判斷那格列奈在體內是CYP2C9的潛在抑制劑。體外實驗表明該藥對CYP3A4的代謝反應無抑制作用。總之，這些發現説明，該藥與其它藥物間出現具有臨牀意義的藥代動力學方面相互作用的潛在可能性較低。

那格列奈對下列藥物的藥代動力學特徵無影響：華法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、雙氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4誘導劑）和地高辛。因此合用時無論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無需調整劑量。同樣，那格列奈與其他口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨牀意義的藥代動力學方面的相互作用。

那格列奈與血清蛋白的結合率較高（98%），主要是與白蛋白結合。體外用蛋白結合率高的藥物進行的替換實驗發現它們對那格列奈的蛋白結合無影響。這些藥物是速尿、心得安、卡託普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對心得安、格列苯脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結合無影響。

內科醫師應考慮一些對糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用：

口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強，這些藥物包括非甾體類抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑。

口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所削弱，這些藥物包括噻嗪類、可的松、甲狀腺製劑和類交感神經藥。

接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時應嚴密觀察血糖的變化。

本品為(-)-N-[(反-4-異丙基環己基)羰基]-D-苯丙氨酸，按乾燥品計算，含C₁₉H₂₇NO₃不得少於99.0%。

本品為白色或類白色結晶性粉末，味苦。

本品在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，在乙醚中略溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解，在稀鹽酸中幾乎不溶。

本品的熔點（通則0612）為136~141℃，熔距不大於2℃。

取本品，精密稱定，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg 的溶液，依法測定（通則 0621），比旋度為-36°至-40°。

1、取本品適量，加乙醇溶解並稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在252nm、258nm與264nm波長處有最大吸收。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1142圖）一致。

3、取本品，照X射線衍射法（通則0451第二法）測定，在衍射角(2θ)3°-60°的範圍內掃描，本品的X射線粉末衍射圖譜應與對照品的圖譜一致，且在2θ約為19.6與19.9°處應有特徵衍射峯，同時在2θ約為4.9°處不得出現衍射峯。

取本品0.50g，置50mL納氏比色管中，加丙酮30mL使溶解，加稀硝酸10mL，搖勻，依法檢查（通則0801），與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加流動相使溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置500mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鉀4.08g，加水800mL使溶解，加三乙胺10mL，用磷酸調節pH值至4.0，加水至1000mL）-乙腈-甲醇（32:51:17）為流動相，檢測波長為210nm，柱温30℃，進樣體積10µL。

系統適用性要求：理論板數按那格列奈峯計算不低於6000。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積（0.2%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的5倍（1.0%）。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加流動相使溶解並稀釋成每1mL中約含1mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋製成每1mL中含10µg的溶液。

系統適用性溶液：取那格列奈、L-異構體、順式異構體各適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含上述三種化合物分別為1mg、0.01mg、0.01mg的溶液。

色譜條件：採用手性色譜柱（KRlOO-CHI-TBB，4.6mm×250mm，或效能相當的色譜柱），以正己烷-異丙醇-冰醋酸（95:5:0.2）為流動相，檢測波長為258nm，流速為每分鐘0.6mL，進樣體積20μL。

系統適用性要求：理論板數按那格列奈峯計算不低於8000，系統適用性溶液色譜圖中那格列奈峯與L-異構體峯之間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有與L-異構體峯和順式異構體峯保留時間一致的色譜峯，其峯面積均不得大於對照溶液主峯面積（1.0%）。

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

內標溶液：取無水乙醇適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺稀釋並製成每1mL中約含無水乙醇0.1mg的溶液。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加內標溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含那格列奈0.2g的溶液。

對照品溶液：取甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶各適量，分別精密稱定，用內標溶液定量稀釋製成每1mL中分別含0.6mg、1.0mg、0.12mg、0.012mg、0.04mg的混合溶液。

色譜條件：以5%苯基甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始温度為35°C，維持5分鐘，再以每分鐘10℃升温至200℃，維持5分鐘，進樣口温度為280℃，檢測器温度為280℃，進樣體積1µL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶及內標各相鄰色譜峯之間的分離度均應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峯面積計算。甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶的殘留量均應符合規定。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

取本品1.0g，依法測定（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法測定（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

取本品約0.5g，精密稱定，加中性乙醇50mL溶解，加酚酞指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，每1mL的氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於31.74mg的C₁₉H₂₇NO₃。

降血糖藥。

遮光，密封保存。

1、那格列奈片。

2、那格列奈膠囊。 ^[2] 

S24/25：Avoid contact with skin and eyes.

避免皮膚和眼睛接觸。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。