普伐他汀

中文名稱：普伐他汀

中文別名：1,2,6,7,8,8a-六氫-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1-萘-3',5',6-三羥基庚酸鈉鹽

英文名稱：pravastatin sodium

英文別名：Pravastatin sodium; Pravastatin Sodium;

CAS號：81131-70-6

分子式：C₂₃H₃₆NaO₇

化學結構：

分子量：447.51800

精確質量：447.23600

PSA：124.29000

LogP：2.44040 ^[1] 

外觀與性狀：白色結晶粉末

熔點：171.2-173 °C

沸點：634.5ºCat 760 mmHg

閃點：213.2ºC

儲存條件：2-8ºC ^[1] 

中文名稱：普伐他汀

英文名稱：Pravastatin ^[2] 

化藥及生物製品>>循環系統藥物>>抗動脈粥樣硬化藥>>調血脂藥 ^[2] 

本品為白色或類白色片 ^[2]  。

適用於飲食限制仍不能控制的原發性高膽固醇血癥或合併有高甘油三酯血癥患者(IIa和IIb型) ^[2-3]  。

（1）5mg；（2）10mg；（3）20mg； ^[2-3] 

成人開始劑量10mg～20mg，一日1次，臨睡前服用，一日最高劑量40mg ^[2]  。

本品不良反應輕微、短暫，因不良反應中止治療者少見，多為無症狀的血清轉氨酶升高以及輕度非特異性胃腸道不適。其他較為常見的不良事件為：
　　心血管系統：胸痛，心絞痛。
　　皮膚：皮疹。
　　胃腸道：噁心，嘔吐，腹瀉，腹痛，便秘，胃腸脹氣，胃灼熱感，消化不良。
　　肌肉與骨骼：局部疼痛，肌痛，骨骼痛(包括關節痛)。
　　神經系統：頭痛，頭暈，睡眠不良，抑鬱，焦慮/緊張。
　　腎臟/泌尿系統：排尿異常(排尿困難，尿頻，夜尿)。
　　呼吸系統：感冒，鼻炎，咳嗽，呼吸困難。
　　特殊感覺器官：視覺障礙(包括視物模糊、複視)。
　　其他：疲勞。
　　長期臨牀研究中，很可能、可能與普伐他汀有關或關係不確定的，其發生率<1.0%的不良事件：
　　皮膚：痛癢症,皮膚炎,皮膚乾燥,頭皮頭髮異常(包括脱髮),蕁麻疹。
　　內分泌/代謝：性功能障礙，性慾改變。
　　胃腸道：食慾減退。
　　一般反應：發熱，潮紅。
　　免疫系統：過敏反應，頭頸部水腫。
　　肌肉與骨胳：肌肉無力。
　　神經系統：感覺異常，眩暈，失眠，記憶損害，震顫，神經病(包括周圍神經疾患)。
　　特殊感覺器官：晶狀體渾濁，味覺障礙。
　　其他罕見的與藥物相關性不明的不良事件包括：
　　肌肉與骨骼：肌病，橫紋肌溶解症。
　　神經系統：一些顱神經的功能障礙(包括味覺改變，眼球外肌肉運動的障礙，面癱)，周圍神經麻痹。
　　過敏：過敏反應，紅斑狼瘡樣綜合症，多肌痛，風濕病，皮膚肌炎，結節性脈管炎，紫癜，溶血性貧血抗核抗體陽性，血沉增加，關節炎，關節痛，無力，光敏反應，寒戰，不適，毒性表皮壞死，多型性紅斑，包括Stevens-Johnson綜合症。
　　胃腸道：胰腺炎，肝炎，包括慢性活動性肝炎，膽汁淤積型黃疸，脂肪肝，肝硬化，暴發性肝臟壞死，肝細胞瘤。
　　皮膚病：多種皮膚改變（如小結節，色素沉着，粘膜乾燥，毛髮，指甲改變）。
　　生殖：男子女性型乳房。
　　實驗室檢查異常：血清轉氨酶（ALT，AST）水平升高，肌酸磷酸激酶CPK水平升高，無症狀性嗜酸粒細胞增多，尿素氮和血清肌酐上升少見。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑可引起貧血，血小板減少和白細胞減少已有報告 ^[2-3]  。

對本品過敏者，活動性肝炎或肝功能試驗持續異常者；以及妊娠及哺乳婦女禁用 ^[2]  。

1.與其他HMG-CoA還原酶抑制劑類似，本品可能升高鹼性磷酸酶及轉氨酶的水平。建議在治療前，調整劑量前或其他需要時，應測定肝功能。伴有活動性肝臟疾病或不明原因的持續性轉氨酶升高的患者，禁用普伐他汀。對近期患過肝臟疾病、提示有肝臟疾病（例如，不明原因的持續性轉氨酶升高，黃疸）、酗酒的患者，使用普伐他汀需謹慎。對於這些患者，宜從最小推薦劑量開始，逐步調整到有效治療劑量，並需密切觀察。治療期間，患者若出現轉氨酶升高或者肝臟疾病的症狀或體徵，需肝功能複檢，直到肝功能恢復正常。若AST或ALT持續超出正常值上限三倍或三倍以上，則停用普伐他汀。
　　2.普伐他汀和其他同類藥物，罕見引起橫紋肌溶解伴繼發於肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭。普伐他汀可引起無併發症的肌痛。肌病表現為肌肉壓痛或者關節附近肌無力，並有肌酸磷酸激酶（CPK）升高達正常上限的10倍以上。有彌散性肌痛、肌肉壓痛或者肌肉無力，和/或CPK顯著升高的患者，需考慮肌病的可能性。若出現肌肉疼痛、壓痛或者肌肉無力，特別是伴有乏力或發熱，需立即向醫生報告。如果出現CPK明顯升高，懷疑有肌病或者確診有肌病，停用普伐他汀。若患者出現急性或嚴重的會導致發生繼發於橫紋肌溶解的急性腎功能衰竭，如敗血症、低血壓、大手術、創傷；重症代謝性、內分泌疾病，電解質紊亂；未控制的癲癇等情況，暫停使用普伐他汀。
　　3.同時使用紅黴素、環孢黴素、煙酸、貝特類藥物，可增加其他HMG-CoA還原酶抑制劑引起肌病的可能性。臨牀試驗發現，聯合藥物治療組患者的CPK水平升高和因骨骼肌肉症狀而停藥的發生率，與安慰劑對照組、單用吉非貝齊組、單用普伐他汀組相比有升高的趨勢。單用貝特類藥物治療偶有肌病發生。除非聯合用藥的降脂作用的益處明顯大於它們的危害，一般情況下，普伐他汀不應與貝特類藥物合用。
　　4.純合子家族性高膽固醇血癥患者：本品的效果尚未確定。有報告認為該類患者由於缺乏LDL受體，故療效較差。
　　5.腎功能不良的患者每日口服本品20mg，雖未見明顯藥代動力學變化，但AUC及半衰期有輕微升高。若腎功能不良患者以該劑量服用應予以嚴密觀察。
　　6.內分泌功能：HMG-CoA還原酶抑制劑干擾膽固醇的合成並使血液中膽固醇的濃度降低，理論上可能會影響腎上腺和類固醇性激素的合成。臨牀試驗中，本品對男子和絕經期婦女的類固醇性激素合成影響結果不同。在一項21名男性參加的試驗中，經16周本品40mg治療後睾丸酮對絨膜促性腺激素的反應顯著下降﹝p<0.004﹞。然後≥50%的患者睾丸酮水平並未下降。對精子生成及生育的影響尚未無足夠的研究資料，使用本品後內分泌功能下降的患者應予以適當的評價，與其他可能降低類固醇激素水平的藥物合用時更應特別注意 ^[2-3]  。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

禁用。如在治療期間發現受孕，應立即停藥 ^[3]  。

兒童用藥：

雖國外已有在8-18歲兒童和青少年中評價本品每天劑量在40mg療效和安全性的研究，但尚未建立在中國18歲以下人羣中的資料。因此，目前對18歲以下患者暫不推薦使用 ^[3]  。

老年用藥：

老年人口服普伐他汀平均AUC比健康年輕人稍高（25-50%），但是平均C_max，T_max和半衰期在這兩組中均無差別。未見普伐他汀在老年人中產生明顯的蓄積作用 ^[3]  。

1.同時使用紅黴素、環孢黴素等免疫抑制劑、煙酸、貝特類藥物，會增加其他HMG-CoA還原酶抑制劑引起肌病的可能性。雖在普伐他汀與普羅布考或吉非貝齊合用的試驗中，未見不良事件與單用普伐他汀有差異，但未見增加LDL降低療效。由於已有HMG-CoA還原酶抑制劑，與免疫抑制藥、吉非貝齊、紅黴素和降血脂劑量的煙酸聯合用藥後，出現肌病和橫紋肌溶解症（伴有或不伴有急性腎衰竭）的報告，所以建議HMG-CoA還原酶抑制劑不與這些藥物進行聯合用藥。
　　2.細胞色素P4503A4抑制劑：體外和體內實驗數據表明普伐他汀被細胞色素P4503A4代謝的程度很低，沒有臨牀意義。細胞色素P4503A4抑制物包括地爾硫卓，伊曲康唑，酮康唑，鈣通道阻斷劑咪拉地爾和紅黴素。
　　3.地爾硫卓：地爾硫卓是一個已知的細胞色素P4503A4弱抑制劑，在其血濃度達到穩態期間，對普伐他汀的藥物代謝動力學沒有影響。但試驗表明，另一經細胞色素P4503A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制藥物，其AUC和Cmax可被地爾硫卓分別增加3.6和4.3倍。
　　4.伊曲康唑：伊曲康唑是一個已知的細胞色素P4503A4強效抑制劑，它能抑制P-糖蛋白轉運體。伊曲康唑可使普伐他汀的平均AUC和Cmax分別增中1.7和2.5倍。普伐他汀的平均半衰期t1/2不受伊曲康唑的影響，由於伊曲康唑是P-糖蛋白轉運體抑制劑，因此該結果提示普伐他汀AUC和Cmax的輕度增加主要是由於其生物利用度的增加，而不是因為其清除降低。P-糖蛋白轉運體影響包括普伐他汀在內的HMG-CoA還原酶抑制劑藥物的生物利用度和排泄。另一個已知的能被細胞色素P4503A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制藥物，與伊曲康唑同時服用，其AUC和Cmax可分別增加19和17倍。
　　5.安替比林：同時服用普伐他汀對安替比林的清除沒有影響，按此推理，普伐他汀和其他經相同肝臟細胞色素同功酶代謝的藥物也不會發生相互作用。
　　6.考來烯胺/考來替泊：本品與膽酸結合樹脂（如考來烯胺、考來替泊）合用可增強降低總膽固醇和LDL-C的效果，但應注意，普伐他汀與此類藥物同時服用可降低普伐他汀的平均AUC約40%~50%。因此普伐他汀應服用考來烯胺一小時前或四小時後服用；或者在服用考來替泊和進餐一小時前服用。
　　7.華法林：華法林與40mg普伐他汀同時服用對凝血酶原時間不會產生影響。
　　8.西米替汀：單用普伐他汀0-12小時的AUC和普伐他汀與西米替汀合用時的0-12小時的AUC沒有區別。單用普伐他汀或普伐他汀與西米替汀合用的AUC與普伐他汀與抗酸藥合用時的AUC具顯著差異。
　　9.地高辛：在一項18名健康男性的交叉研究中，0.2mg地高辛與20mg普伐他汀合用9天，地高辛的生物利用度未發生改變；普伐他汀的AUC有增高趨勢，但普伐他汀與其代謝產物SQ31，906和SQ131，945合併生物利用度沒有發生改變。
　　10.環孢黴素：至今為止，已有一些環孢黴素與普伐他汀（劑量高至20mg）合用的臨牀資料，這些資料沒有顯示環孢黴素的藥物濃度會受到普伐他汀的影響。在單劑量研究中發現，器官移植
　　11.吉非貝齊：臨牀試驗發現，普伐他汀與吉非貝齊合用，CPK水平升高和骨骼肌肉症狀而停藥的發生率，與安慰劑對照組、單用吉非貝齊組、單用普伐他汀組相比，有升高的趨勢，普伐他汀的尿排泄量及其蛋白結合均減少，同時普伐他汀的代謝產物SQ31，906的AUC，Cmax值明顯增加，Tmax延長。建議普伐他汀不要和吉非貝齊聯合使用。
　　12.其他：與阿斯匹林、抗酸劑（服用本品1小時後）、西米替丁、煙酸合用藥代動力學無明顯差異。與利尿劑、抗高血壓藥、洋地黃、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、受體阻滯劑或硝酸甘油合用無明顯藥物的相互作用 ^[2]  。

迄今在關於普伐他汀鈉用藥過量的報告中，未見明顯臨牀症狀與相關的臨牀實驗室異常。如果發生過量服用，應該進行系統治療，按要求建立支持性監測方法。不宜超過最大推薦劑量 ^[2-3]  。

藥理作用
　　本品為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶競爭性抑制劑。HMG-CoA還原酶是催化膽固醇生物合成初期階段HMG-CoA轉化為甲羥戊酸的限速酶，本品可逆性抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。
　　本品通過兩方面發揮其降脂作用，第一為可逆性抑制HMG-CoA還原酶活性使細胞內膽固醇的量有一定程度的降低，導致細胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受體數的增加，從而加強了由受體介導的LDL-C的分解代謝和血液中LDL-C的清除。第二，通過抑制LDL-C的前體-極低密度脂蛋白（VLDL-C）在肝臟中的合成從而抑制LDL-C的生成 ^[3]  。

研究表明總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及載脂蛋白B（ApoB）的升高可促使人體動脈粥樣硬化的形成；同樣，降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與其轉運複合物載脂蛋白A（Apo A）的水平，也與動脈粥樣硬化形成相關。心血管患病率與死亡率隨總膽固醇水平的升高而升高，隨HDL水平的升高而降低，雖然甘油三酯水平的升高時常與低HDL水平伴隨出現，但不能作為冠心病的獨立風險因素。單純升高HDL或降低甘油三酯對冠狀動脈疾病與心血管疾病的發病或病死率有何影響目前尚無定論，在健康志願者與高膽固醇血癥患者中，用本品治療後可降低總膽固醇、LDL與載脂蛋白B，並降低VLDL和甘油三酯，升高HDL及ApoA，對其他諸如Lp（a），纖維蛋白原等冠心病獨立患病因素的影響效果尚不明確。臨牀研究表明，對伴有不同程度膽固醇升高的患者，本品能減少心血管疾病的發病率和死亡率。普伐他汀呈親水性。這一特性與其藥效和安全性的關係不明 ^[3]  。
　　毒理作用

普伐他汀25mg/kg/日可引起狗中樞的血管性損傷，表現為血管周圍出血和水腫，血管周間隙內單核細胞的浸潤。按AUC計算，相當人體80mg/日的59倍。同類藥物也會產生相似的中樞的血管性損傷。另一個結構類似的同類藥物可引起正常狗的視神經退行性病變（Wallerian視網膜膝狀纖維變性）。這種作用呈劑量依賴性，其最低劑量為60mg/kg/日，根據其酶抑制活性計算，相當於人最大推薦劑量的30倍。該藥物180mg/kg/日14周可引起狗前庭耳蝸Wallerian樣變性和視網膜神經節細胞染色質溶解，按平均血漿濃度計算引起反應的劑量為60mg/kg/日。
　　大鼠長期每日口服普伐他汀10，30和100mg/kg，最大劑量組雄性大鼠的肝細胞癌的發生率明顯增高﹝p<0.01=。出現肝細胞癌的大鼠用藥劑量，根據體表面積轉換是人推薦最高劑量80mg的12倍；根據AUC轉換，是人推薦最高劑量的4倍。小鼠口服普伐他汀100，250和500mg/kg/日，250mg和500mg組雌性和雄性大鼠的肝細胞癌的發生率明顯增高﹝p<0.0001﹞。250mg和500mg組雌性動物的肺腺瘤的發生率明顯增高﹙p=0.013），100mg/kg組未見藥物引起的腫瘤發生。按AUC計算，小鼠口服100mg/kg，250mg/kg和500mg/kg分別相當於人每天80mg劑量的2，15和23倍 ^[3]  。

體外試驗，包括鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的突變菌株的微生物回覆致突變試驗，小鼠淋巴細胞L5178Y TK+/－前向基因突變試驗，倉鼠染色體畸變試驗，釀酒酵母基因轉達化試驗，無論加或不加大鼠肝代謝活化物，均未發現普伐他汀有致突變性，此外，在小鼠顯性致死試驗或小鼠微核試驗亦未發現致突變性。
　　大鼠口服普伐他汀每天劑量高達500mg/kg未發現在生育力和繁殖能力方面的不良反應。然而，在其他有關HMG-CoA還原酶抑制藥的研究中發現在不同劑量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的壞死和消失為特點的輸精管退變，和狗呈藥物相關的睾丸萎縮、降低精子生成、引起精母細胞退變、巨大細胞形成。這些結果的臨牀意義不明 ^[2-3]  。

普伐他汀口服吸收快，達峯時間為1-1.5小時。根據同位素標記藥物在尿液中的回收率計算，平均普伐他汀品服吸收率為34%，絕對生物利用度為17%。雖食物影響其吸收，降低其生物利用度，但進餐食時服藥或餐前一小時服藥，其降脂活性無明顯變化。本品有明顯的肝臟首過效應(相關係數為0.66)，肝臟是膽固醇合成、LDL清除的主要器官，也是本品發揮藥理作用遙主要部位。體外實驗表明，普伐他汀主要是進入肝臟細胞。儘管有明顯的肝臟首過效應，普伐他汀血漿濃度不一定與其降脂活性完全相關。普伐他汀血漿濃度[包括：曲線下面積(AUC)，峯濃度(C_max)，穩態最低濃度(C_min)]
　　與服用劑量呈直接比例相關。臨睡前服用的生物利用度比上午服用的生物利用度要低60%。儘管睡前服用普伐他汀的生物利用度低，其療效卻反而高(統計學分析顯著性的臨界水平)。這表明肝臟在晚間攝取藥物多。因此，AUC降低表示藥物在肝臟濃度高，療效也強。穩態AUCs，C_max和C_min分析均提示本品(普伐他汀)無論是每日一次或每日二次服用，都沒有在體內蓄積。血漿中藥物約50%與血漿蛋白結合。人服用單劑量14C-標記普伐他汀，其放射活性清除半衰期(t_1/2)(普伐他汀及其代謝產物)為77小時。如同其他HMG-CoA還原酶抑制劑，普伐他汀的生物利用度個體間差異較大，AUC的變異係數約為50%—60%。成人空腹服用20mg普伐他汀，C_max和AUC的幾何平均數分別為23.3-26.3ng/ml和54.7-62.2ng·hr/ml。此外，肝硬化患者的AUC和Cmax變異較正常人更明顯，肝硬化患者的平均AUC間有18倍的差異；而在正常人，其AUC的差異為5倍。同樣，普伐他汀的峯濃度在肝硬化患者中，差異為47倍；而在正常人中，其差異為6倍。
　　約有20%的同位素標記的藥物在尿中排泄，70%經糞便排泄。正常志願者靜脈注射同位素標記普伐他汀，約有47%的藥物是經過腎臟排泄，其餘的53%通過膽汁排泄和生物轉化。因為有兩條排泄途徑，所以伴有肝臟或腎臟功能減退的患者，此藥物可通過其他途徑排泄。
　　普伐他汀生物轉化的途徑為：
　　(a)6-表普伐他汀的異構體和普伐他汀3α-羥基異構體(SQ31,906);
　　(b)酶環羥化成SQ31,945;
　　(c)脂鏈的ω-1氧化;
　　(d)羧基鏈的β氧化;
　　(e)環氧化和芳構化;
　　(f)羥基氧化成酮基;
　　(g)共軛化。其主要降解產物3α-羥基異構代謝物。此代謝物抑制HMG-CoA還原酶的活性是普伐他汀的1/10-1/40。普伐他汀鈉血漿清除半衰期約為1.5-2小時。
　　老年男性(65-75歲)與年輕男性(19-31歲)比較，服用單劑量普伐他汀20mg，前者AUC較後者約增加27%，平均累計尿排泄量(CEU)減少19%。老年女性(65-78歲)與年輕女性(18-38歲)比較，前者AUC約增加46%，平均累計尿排泄量(CEU)減少18%。C_maxT_max和t_1/2在這兩項研究中不隨年齡改變。
　　每日口服20mg普伐他汀，兒童(8-11歲，n=14)和青年人(12-16歲，n=10)兩週後AUC的幾何均數分別為80.7(CV44%)和44.8(CV89%)ng·hr/ml，相應的Cmax分別為42.4(CV54%)和18.6ng/mL(CV100%)。因為試驗樣本量較小且變異性大，其結論尚不能確定 ^[2-3]  。

遮光，密封保存 ^[2]  。

普伐他普伐他汀能有效降低高膽固醇血癥患者的TC，LDL和pob。對高脂蛋白血癥也有明顯的療效。普伐他汀還能降低PTCA後的再狹窄。國外在降低冠心病患者死亡率進行了內有6596例患者循證醫學研究，可使冠心病患者死亡率降低36%。降低心肌梗死和腦卒中的發生率分別為20%和19%。普伐他汀降脂作用優於吉非貝齊，氯貝丁酯和苯扎貝特。普伐他汀還有很好的促纖溶作用，在降血脂的同時可使組織纖維蛋白溶酶後激活物（TPA）明顯升高，還使TPA/PAI比值升高，普伐他汀降脂作用強，作用廣泛，是一個理想的降血脂藥物 ^[2]  。