口腔單純皰疹

1.原發性皰疹性口炎(primary herpetic stomatitis) 最常見的由1型單純皰疹病毒引起的口腔病損，可能表現為一種較嚴重的齦口炎-急性皰疹性齦口炎。多數原發感染的臨牀症狀並不顯著。本病以6歲以下兒童較多見，尤其是6個月至2歲更多，因為多數嬰兒出生後，即有對抗單純皰疹病毒的抗體，這是一種來自母體的被動免疫，4～6個月時即行消失，2歲前不會出現明顯的抗體效價。本病在成人也不少見。

(1)前驅期：原發性單純皰疹感染，發病前常有接觸皰疹病損患者的歷史。潛伏期為4～7天，以後出現發熱、頭痛、疲乏不適、全身肌肉疼痛，甚至咽喉腫痛等急性症狀，頜下和頸上淋巴結腫大，觸痛。患兒流涎，拒食、煩躁不安。經過1～2天后，口腔黏膜廣泛充血水腫，附着齦和緣齦也常出現急性炎症。

(2)水皰期：口腔黏膜任何部位皆可發生成簇小水皰，似針頭大小，特別是鄰近乳磨牙(成人是前磨牙)的上齶和齦緣處更明顯。水皰皰壁薄、透明，不久潰破，形成淺表潰瘍。

(3)糜爛期：儘管水皰較小，但彙集成簇，潰破後可引起大面積糜爛，並能造成繼發感染，上覆黃色假膜。除口腔內的損害外，唇和口周皮膚也有類似病損，皰破潰後形成痂殼。

(4)癒合期：糜爛面逐漸縮小，癒合，整個病程需7～10天。但未經適當治療者，恢復較緩慢。患病期間，抗病毒抗體在血液中出現，發病的14～21天最高，以後，抗體下降到較低的水平，雖可保持終生，但不能防止復發。

少數情況，原發感染可能在體內廣泛播散，以至引起腦炎、腦膜炎以及其他危及生命的併發症。這些可能致命的病例主要見於下述情況，如非洲兒童的惡性營養不良與皰疹的廣泛播散有密切關係；全身虛弱的兒童患皰疹感染時，與壞疽性口炎有一定的聯繫。

2.複發性皰疹性口炎(recurrent herpetic stomatitis) 原發性皰疹感染癒合以後，不管其病損的程度如何，有30%～50%的病例可能發生複發性損害。一般復發感染的部位在口唇或接近口唇處，故又稱複發性唇皰疹。復發的口唇損害有兩個特徵：①損害總是以起皰開始，常為多個成簇的皰，單個的皰較少見。②損害復發時，總是在原先發作過的位置，或鄰近原先發作過的位置。誘使復

發的刺激因素較多，包括陽光、局部機械損傷，特別是輕度發熱，如感冒等；在許多病例中情緒因素也能促使復發。復發的前驅階段，病人可感到輕微的疲乏與不適。很快在將要發生復發損害的一片區域，有刺激、灼痛、癢、張力增加等症狀。大約在10多小時以內，出現水皰，周圍有輕度的紅斑。一般情況下，皰可持續到24h以內，隨後破裂，接着是糜爛、結痂。從開始到癒合約10天，但繼發感染常延緩癒合的過程，並使病損處出現小膿皰，癒合後不留瘢痕，但可有色素沉着。受影響的部位可能在數週以後，甚至數日以後再次發作；一般來説，再次發作的間隙是數月以後，這主要取決於誘使復發的刺激因素。

雖然複發性唇皰疹是本病最常見的復發形式，但少數復發損害影響到牙齦和硬齶，這些口腔內的複發性皰疹感染仍有自限性。總的説來，在復發的皰疹損害中，由於機體的免疫性使病損侷限，並使它明顯地受到抑制，全身反應較輕。

1.抗病毒藥物

(1)阿昔洛韋：阿昔洛韋(acyclovir，ACV)，又名無環鳥苷、克毒星，是開鏈的鳥苷衍生物，對1型和2型單純皰疹病毒有較強的抑制作用和高度選擇性。疾病過程中，單純皰疹病毒誘導宿主細胞合成病毒特有的胸腺嘧啶激酶和DNA聚合酶。在胸腺嘧啶激酶的作用下，進入宿主細胞的阿昔洛韋被磷酸化成一磷酸鹽，而正常宿主細胞中的酶不會使阿昔洛韋磷酸化，阿昔洛韋一磷酸鹽可進一步轉變成二磷酸鹽和三磷酸鹽，集聚在感染皰疹病毒細胞中的活性部分。它能競爭抑制單純皰疹病毒特有的DNA聚合酶而阻止該病毒的複製，但又不影響正常宿主細胞。本品口服或靜脈注射後在體內較穩定，大部分呈原形經腎排出。腎功能的好壞可影響本品的半衰期和在體內的清除率，因此，有腎損害的病員要減少用量。本藥還可通過血－腦脊液屏障和胎盤屏障，並可聚集在乳汁中，因其致畸作用尚未明瞭，故兒童和孕婦、哺乳期婦女均應慎用。

對於單純皰疹病毒原發感染者，阿昔洛韋不能阻止病毒潛伏到機體內，故不能控制以後的復發。近來的研究認為，本品對免疫能力差的病員患單純皰疹時效果較好。

ACV抗病毒能力依次為HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒及EB病毒。對鉅細胞病毒無效。其血漿半衰期為2.5～3.0h。用藥方法及劑量為：一般原發性病人，200mg口服，每4小時1次(5次/d，成人)，服5～7天，複發性口腔HSV-1感染為3～5天。有免疫缺陷的病人或有併發症的病人(如HSV腦炎)可用靜脈滴注，5～10mg/kg，每8小時1次，服5～7天。口服ACV的副作用輕微，僅僅有胃腸道反應，但有報道干擾素可能增加其神經毒性。

(2)利巴韋林：又名病毒唑(virazole)或三氮唑核苷(ribavirin)為一種強的單磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)脱氧酶抑制劑，從而阻礙病毒核酸的合成，有廣譜抗病毒作用(包括DNA、RNA病毒)。對皰疹病毒有防治作用。本品口服0.6～1g/d，分3～4次；肌內注射每千克體重10～15mg，分兩次；0.1%溶液滴眼治療皰疹性結膜炎。本品不宜大量長期使用，以免引起嚴重的腸胃反應，孕婦禁用。

(3)干擾素和聚肌胞：干擾素(interferon)是機體細胞對病毒感染或一些非病毒誘生劑反應合成的一種糖蛋白，具高度生物活性，可促進機體的自然殺傷細胞(NK細胞)和巨噬細胞對病毒感染細胞的殺傷作用，並能抑制病毒在新入侵的組織細胞內的複製增殖。外源性干擾素和從受感染細胞中釋放的內源性干擾素，通過作用於未感染細胞的細胞膜上受體，誘導生成多種胞漿酶，破壞病毒RNA，而影響病毒的蛋白質的合成，限制了病毒感染的擴散。

宜清淡為主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意營養充足。

忌煙酒忌辛辣。忌油膩忌煙酒。忌吃生冷食物。

原發性單純皰疹感染均因接觸了單純皰疹患者引起。單純皰疹病毒可經口-呼吸道傳播，也可通過皮膚、黏膜、眼角膜等皰疹病灶處傳染。單純皰疹病毒的活動感染患者與無症狀的排毒者，他們的唾液、糞便中皆有病毒存在。故本病患者應避免接觸其他兒童與幼嬰。複發性單純皰疹感染的發生是由於體內潛伏的單純皰疹病毒被激活以後引起的，尚無理想的預防復發的方法，主要應消除誘使復發的刺激因素。抗病毒藥物如口服阿昔洛韋、靜脈應用人白細胞干擾素可在一定程度上減少復發。此外，減毒HSV疫苗及滅活HSV疫苗正在研製中，但尚未用於臨牀。

口腔單純皰疹病毒感染的病人及帶病毒者為傳染源，主要通過飛沫、唾液及皰疹液接觸而致，胎兒還可經產道感染。

1.口炎型口瘡(皰疹樣口瘡) 損害為散在分佈的單個小潰瘍，病程反覆，不經過皰疹期；潰瘍數量較多，主要分佈於口腔內角化程度較差的黏膜處，不造成齦炎，兒童少見，無皮膚損害(表1)。

2.三叉神經帶狀皰疹 是由水痘帶狀皰疹病毒引起的顏面皮膚和口腔黏膜的病損。水皰較大，皰疹聚集成簇，沿三叉神經的分支排列成帶狀，但不超過中線。疼痛劇烈，甚至損害癒合後在一段時期內仍有疼痛。本病任何年齡都可發生，愈後不再復發。

3.手-足-口病 因感染柯薩奇病毒A16所引起的皮膚黏膜病，但口腔損害比皮膚重。前驅症狀有發熱、睏倦與局部淋巴結腫大；然後在口腔黏膜、手掌、足底出現散在水皰、丘疹與斑疹，數量不等。斑疹周圍有紅暈，無明顯壓痛，其中央為小水皰，皮膚的水皰數日後乾燥結痂；口腔損害遍佈於唇、頰、舌、齶等處，為很多小水皰，迅速成為潰瘍，經5～10天后癒合。

4.皰疹性咽峽炎 由柯薩奇病毒A4所引起的口腔皰疹損害，臨牀表現較似急性皰疹性齦口炎，但前驅期和全身反應都較輕，病損的分佈只限於口腔後面，如軟齶、齶垂、扁桃體處，為叢集成簇的小水皰，不久潰破成潰瘍，損害很少發於口腔前部，牙齦不受損害，病程大約7天。

5.多形性紅斑 為廣泛損及皮膚和黏膜的急性疾病，誘發的因素包括感染、藥物的使用，但有的亦無誘因。口腔黏膜突然發生廣泛的糜爛，特別涉及唇部，引起糜爛、結痂、出血，而彌散性齦炎非常少見，皮膚損害有靶形紅斑或虹膜狀紅斑。

實驗室檢查：

大多數病例根據臨牀表現即可做出診斷。對疑難病例除病史有一定幫助外，實驗室檢查為必要的診斷依據。有條件者可進行如下檢查：

1.血常規化驗 單純皰疹病毒感染如無繼發感染，一般白細胞總數不升高，但淋巴細胞比例可能升高。血常規化驗有助於瞭解有無繼發感染及全身狀況。

2.皰疹塗片 取皰疹的基底物直接塗片，巴氏染色或直接免疫熒光檢查可見病毒損傷的細胞，如氣球樣變的細胞以及多核鉅細胞、核內包涵體等，可初步判定為皰疹病毒感染。

3.單純皰疹病毒的分離培養 這是確診的主要方法。早期是將皰液接種在雞胚絨膜尿囊膜上，近年來接種在兔腎細胞、人羊膜或雞胚母細胞上分離培養。但由於受實驗室條件限制，臨牀較少使用。

4.血液檢查 包括對HSV特異的免疫血清學和免疫功能檢查。血清學檢測特異性IgM抗體或雙份血清抗體效價遞增4倍以上，均具有診斷價值。而對診斷有意義的抗HSV結構蛋白的IgG抗體在感染晚期出現。復發感染時，產生的IgG抗體是對非結構蛋白的抗體。對於嚴重的慢性、進行性的單純皰疹感染，應進行體液及細胞免疫功能的檢測，以除外全身感染(如艾滋病)及器質性疾病。

5.細胞學診斷 最簡便，方法是在皰疹的頂部或基底部做細胞塗片，用瑞忒(Wrights)染色檢查多核的鉅細胞和核內嗜酸性包涵體(呈“梟眼狀”)。此法具有特異性，其敏感性相當於病毒學檢查的2/3。

6.組織活檢 單純皰疹的水皰是位於表皮或上皮內的。上皮細胞的空泡狀變性致棘層鬆解。病變的上皮基底細胞核內出現嗜酸性核內體，此小體的體積逐漸增大形成所謂“包涵體”(A型內包涵體)，此細胞稱為“病毒鉅細胞”。黏膜的病理與皮膚不同點是無液體而有許多纖維結締組織及密集的水腫的“罩細胞”(roof cells)。

7.用血清學及DNA內切酶PCR技術，或病毒蛋白的電泳法可鑑別HSV-Ⅰ型與Ⅱ型，但血清學方法對新生兒感染的早期診斷無意義。

8.熒光素標記抗體技術 是一種快速診斷方法。在皰疹基底的刮出液中，將兩滴磷酸緩衝生理鹽水置於含有液體的載片上混合，於空氣中乾燥固定，用兔的抗皰疹血清及熒光標籤的抗兔球蛋白(抗抗體)染色(即間接法)可見熒光陽性。

9.血清免疫學 用酶聯免疫吸附試驗方法測定IgM，IgG水平上升有診斷價值。

其他輔助檢查：

HSV-1引起的皰疹性齦口炎預後一般良好。但有極少數播散性感染的病人或幼兒可引起皰疹性腦膜炎。HSV-2可併發脊髓脊神經根病。細胞免疫缺陷的病人有少數病例發生慢性播散性感染，即多部位皮膚黏膜以及食管、支氣管的炎症和潰瘍。而用ACV治療均有較好的效果。如艾滋病患者，可發生致命的波及全身的單純皰疹病毒感染。

單純皰疹病毒是皰疹病毒中的一種，為中等大小球形、有核衣殼和脂蛋白包膜的DNA病毒。與口腔黏膜感染有關的皰疹病毒還有水痘-帶狀皰疹病毒、鉅細胞病毒和EB病毒。HSV的核心是由雙鏈DNA組成，含有病毒的遺傳信息，外包以蛋白質衣殼，再外層為一種可溶性的富於糖蛋白與脂蛋白的包膜(囊膜)。根據HSV的生物學特徵，包膜、抗原性的差異，以及致病部位的不同，分為1型和2型兩個亞型，即HSV-1及HSV-2。這兩個亞型有如下差異：①在雞胚細胞上，HSV-1不形成空斑，而HSV-2形成空斑。而在雞胚絨毛尿囊膜上HSV-1形成小痘皰，HSV-2形成大痘皰，説明HSV-1致病力小於HSV-2。②包膜抗原成分gC具有型的特異性，可利用此特性加以鑑別。③1型和2型病毒特異性酶有差異性。④最本質區別為兩種亞型的病毒核苷酸序列有差異性。過去認為HSV-1主要導致腰以上的皮膚黏膜病損，HSV-2主要累及腰以下部位，但很多研究表明在口腔單純皰疹感染中，甚至健康人羣的口腔中分離到HSV-2病毒，這可能與生活方式的變異有關。

HSV感染引起的口腔黏膜病損主要有原發性單純皰疹感染(如皰疹性齦口炎)和複發性單純皰疹感染(如複發性唇皰疹)兩大類。其發病機制如(圖1)：

在HSV的DNA剛進入宿主細胞核時，其數量並不增加，然後HSV的DNA利用宿主細胞核中核酸合成系統的相關酶、單核苷酸，按照HSV的遺傳信息進行大量的複製與轉錄，在宿主細胞核內與新形成的大量衣殼蛋白微粒結合，通過宿主細胞核膜時獲得表層包膜而成為成熟的病毒顆粒而逸出。大量病毒顆粒的形成，造成宿主細胞的急劇溶解破壞，形成病損。

當HSV在口腔黏膜造成原發損害後，病毒沿三叉神經鞘進入半月神經節細胞或周圍細胞內潛伏，此時所有控制病毒複製的基因都被關閉，只留下一組基因，它能夠產生潛伏相關性轉錄子(LAT)。當全身狀況改變影響免疫系統功能或局部受到外傷、過度日照等刺激時，將激活潛伏病毒的轉錄因子，增殖後沿軸索下行至感覺神經末梢，進入該部位的上皮細胞內，引起局部的複發性皰疹損害。雖然HSV原發感染後，1周左右即可出現中和抗體和補體結合抗體，對防止病毒擴散及限制病程促使自愈有一定作用，但血中抗體不能進入細胞內，因此不能消除細胞內的潛伏病毒，也不能阻止復發。細胞免疫在對抗HSV感染中，具有更重要的作用。

近20多年的研究，HSV-1在紫外線或煙草等物質的作用下可以誘生某些細胞的染色體畸變，可以單獨轉化細胞以及與某些化學致癌物協同，可加強細胞的惡性轉化。研究還表明口腔鱗癌患者存在抗HSV-1的體液免疫，部分口腔黏膜癌前損害和鱗癌組織存在HSV-1的DNA片段等，因此，HSV-1可能與口腔黏膜癌前損害的發生發展有關，由於HSV-1感染廣泛累及人羣，應注意進一步研究。