光遺傳學

2006 年，卡爾·迪賽羅斯（Karl Deisseroth）首次提出光遺傳學（Optogenetics），並與26歲的愛德華·博伊登（Edward Boyden）一起，開創光遺傳學時代。 ^[1] 

潘卓華可能是光遺傳學第一人的科學家。 ^[12-13] 

2016年9月，美國健康醫療專業媒體《STAT》在獨家新聞中披露:“大家可能忽略了一個事實，潘卓華有可能才是‘光遺傳學’技術的第一發明人。”潘卓華上世紀80年代到美國攻讀博士學位，目前是美國韋恩州立大學的教授。據《STAT》報道，早在2000年後的那幾年，潘卓華想象出能有一個對光敏感的蛋白植入失明患者體內———通過使其它細胞對光敏感來彌補視杆細胞和視錐細胞的死亡，從而讓患者恢復光明。 ^[13] 

2004年2月，潘卓華成功將光敏感通道蛋白添加到視網膜神經元中，通過光照改變細胞活性。同時，潘卓華遞交了一份科學基金申請，美國國立衞生研究院(NIH)給予他30萬美元的實驗資助，並稱贊他的研究是“相當超前和高度創新，探索近乎未知”。但潘卓華並不知道的是，當時他是在爭分奪秒地與美國和世界各地同類項目研究小組在競爭。 ^[13] 

據《STAT》報道，2004年8月，麻省理工學院的愛德華·博伊登（Edward Boyden ^[1]  ）教授也開展了與潘卓華相類似的實驗，獲得了成功，但比潘卓華實驗的成功晚了近6個月。 ^[13] 

2016年，RetroSense Therapeutics公司從美國韋恩州立大學獲得了潘卓華教授及其研究團隊的專利。並將“光遺傳學”這一革命性的技術應用於醫學臨牀，向前推進了里程碑的一步。今年2月底，一名因視網膜色素變性而喪失視力的美國女子接受了“光遺傳學”的臨牀治療試驗，她因此成為“光遺傳學”治療的全球第一人。 ^[13] 

潘卓華，美國韋恩州立大學教授，被譽為“光遺傳學創始人”。 ^[2] 

Gero Miesenböck（格羅·米森伯克），英國牛津大學科學家， ^[3]  被視為光遺傳學的開創者之一。 ^[4] 

張鋒，與卡爾·迪賽羅斯合作促成一全新的領域——光遺傳技術。 ^[5] 

榮獲2020年度邵逸夫獎的德國柏林洪堡大學的彼得·黑格曼(Peter Hegemann)、德國維爾茨堡大學的格奧爾格·內格爾(Georg Nagel)和格羅·米森伯克。 ^[9] 

2021年獲得拉斯克獎基礎醫學獎的三位學者Peter Hegemann（彼得·黑格曼）、Karl Deisseroth（卡爾·迪賽羅斯）以及Dieter Oesterhelt（迪特·厄斯特黑爾特） ^[14]  。 ^[10] 

斯坦福大學的研究人員使用光來影響小白鼠的大腦，讓一隻患有帕金森症的小白鼠重新站立起來，甚至是重新走路。他們把這項技術稱之為Optogenetics(optical stimulation plus genetic engineering 光刺激基因工程/光遺傳學)。

這個技術的關鍵是：科學家們必須事前向小白鼠體內注射一種植物基因，這種基因能夠對不同顏色光的刺激作出敏感的反應，還能通過自生特性感染類似的細胞。

斑馬魚幼蟲細胞中靶向插入光敏開關

研究人員在清醒的斑馬魚幼蟲的這些細胞中靶向插入光敏開關，結果發現這些細胞產生了突發的游泳行為—幼蟲典型的週期性擺尾。這項發現可能為人類相關的研究提供一種啓發，因為哺乳動物也有類似的細胞。此外，這項研究也凸現了新技術的亮點，使用光控開關-光柵離子通道並結合基因靶向定位可以輕鬆研究某一類型的細胞。

研究表明在罹患與其他精神病學與神經病學疾病的患者，光遺傳學新工具給予科學家很大的機會來探索這些信號通路的功能。γ振盪反映出大型互連神經元網路的同步活動，以範圍在每秒 20 - 80 週期的頻率發射。這些振盪被認為由一種特殊的抑制細胞（inhibitory cells）稱為快閃中間神經元（fast-spiking interneurons） 所控制，但是，這一設想並未得到具體的證實。

為了測定哪些神經元負責驅動這種振盪，研究人員利用一種被稱為 channelrhodopsin-2（ChR2，第二型離子通道視紫質）的蛋白，這種蛋白能使神經元對光敏感。通過結合遺傳學技術，研究人員在不同類型的神經元中表達了ChR2，通過激光與遍及腦部的光纖，精確調控它們的活性。

通過更進一步的實驗，研究人員還發現根據刺激發生在振盪週期的哪個階段，腦部對於觸覺刺激的反應會更大或更小。從而支持了前文的構想：這些同步振盪對於控制我們如何感知刺激很重要。

使用這些光遺傳學（optogenetic）工具，能夠，並直接演示神經元激活表現出的行為結果。該光遺傳學方法使得研究人員能夠獲得關於脊髓迴路的一些重要信息。

光遺傳學研究使用的新技術可以推廣到所有類型的神經細胞，比如大腦的嗅覺，視覺，觸覺，聽覺細胞等。光遺傳學開闢了一個新的讓人激動的研究領域，可以挑選出一種類型的細胞然後發現其功能。

光遺傳學（optogenetics）是近幾年正在迅速發展的一項整合了光學、軟件控制、基因操作技術、電生理等多學科交叉的生物工程技術。其主要原理是首先採用基因操作技術將光感基因（如ChR2，eBR，NaHR3.0，Arch或OptoXR等）轉入到神經系統中特定類型的細胞中進行特殊離子通道或GPCR的表達。光感離子通道在不同波長的光照刺激下會分別對陽離子或者陰離子的通過產生選擇性，從而造成細胞膜兩邊的膜電位發生變化，達到對細胞選擇性地興奮或者抑制的目的。

光遺傳技術具有獨特的高時空分辨率和細胞類型特異性兩大特點，克服了傳統手段控制細胞或有機體活動的許多缺點，能對神經元進行非侵入式的精準定位刺激操作而徹底改變了神經科學領域的研究狀況，為神經科學提供了革命性的研究手段。光遺傳技術在將來還有可能發展出一系列中樞神經系統疾病的新療法。

光遺傳學技術的應用在2010年後得到飛速的發展，應用研究領域涵蓋多個經典實驗動物種系（果蠅、線蟲、小鼠、大鼠、絨猴以及食蟹猴等），並涉及神經科學研究的多個方面，包括神經環路基礎研究、學習記憶研究、成癮性研究、運動障礙、睡眠障礙、帕金森症模型、抑鬱症和焦慮症動物模型等應用。

最近，來自哥倫比亞大學的研究者們在《Hippocampus》雜誌上發表文章稱通過光遺傳學的手段能夠恢復患阿茲海默症小鼠的記憶。這一發現也許能夠改變我們對於這一疾病的理解。

首先，作者通過給小鼠進行光遺傳學改造，使其在儲存記憶的時候發射黃色的熒光，而在重新獲取記憶的時候發射紅色的熒光。之後，作者給予接受了遺傳改造的野生型小鼠與阿茲海默症小鼠以檸檬氣味的刺激，之後再施加電刺激，從而使這兩項記憶形成關聯。一週之後，作者再次給這些小鼠檸檬氣味的刺激。結果顯示，野生型小鼠能夠同時出現黃色與紅色的熒光，而且出現了恐懼的表現，這説明其在形成記憶的同時也發生了記憶的重新獲取（recall）。然而，阿茲海默症小鼠大腦發光的區域則明顯不同，説明它們的大腦在記憶重新獲取的過程中發生了紊亂。

之後，研究者們利用一束藍光刺激小鼠的大腦，從而能夠再次激活小鼠對檸檬氣味以及電刺激的記憶，從而小鼠在再次聞到上述氣味的時候出現了顫慄的表現。

這一結果或許能夠為阿茲海默症的研究與治療開拓新的視野，也能夠為飽受疾病折磨的患者提供新的希望。

來自澳大利亞Edith Cowan大學的Ralph Martins認為該研究具有開發成為新型恢復阿茲海默症患者記憶的療法的潛力。然而，關鍵問題在於小鼠模型研究得出的結論能夠成功適用於臨牀。特別地，人類相比小鼠在患病過程中會丟失很多的神經元，因此難以準確地靶向與某一類記憶有關的受損神經。 ^[7] 

2022年5月，中國醫藥衞生行業最具權威科技獎項之一，中華醫學科技獎（2021）獲獎項目公佈，由武漢大學人民醫院（湖北省人民醫院）心血管醫院江洪教授牽頭完成的“自主神經調控防治惡性心律失常的策略創新與臨牀轉化”項目，斬獲醫學科學技術獎，系心律失常領域唯一獲獎。全球首次用光遺傳學技術給心源性猝死“炸彈引線”裝上“冷靜開關”。 ^[11] 

隨着光遺傳學在神經科學領域的廣泛應用和重要性的日趨凸顯，不久的將來有望成為諾貝爾獎青睞對象。 ^[8]