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黏連蛋白
鎖定
黏連蛋白基本信息
黏連蛋白(cohesin)是在真核細胞有絲分裂或減數分裂時,在S期形成的,沿着兩條姐妹染色單體的長度,將它們黏連在一起的環狀蛋白複合物。有絲分裂後期及減數分裂II後期的姐妹染色單體分離,以及減數分裂I後期同源染色體的分離都伴隨着黏連蛋白的斷開。
黏連蛋白的簡易分子模型如右圖,黏連蛋白複合物(cohesin complex)有蛋白質亞基(綠色、藍色和紫色),它們共同圍繞着兩個姐妹染色單體(兩個DNA分子的藍色和紅色鏈)。當分離酶(金色)切割紫色黏連蛋白亞單位(cohesin subunit),釋放兩個DNA分子時,姐妹染色單體可以分離。黏連蛋白環沿着染色體的長度分佈,但在着絲粒異染色質(centromeric heterochromatin)附近的濃度特別高
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黏連蛋白結構組成
黏連蛋白是由Smc1和Smc3異二聚體以及兩種非SMC蛋白(Scc1和Scc3)組成的環狀蛋白複合物。【SMC(structuralmaintenance of chromosome)蛋白家族包括Smc1、Smc2、Smc3、Smc4等,其中Smc2和Smc4是細胞分裂中另一種重要蛋白——凝縮蛋白(condensin)的組成部分。】Smc1和Smc3是捲曲螺旋狀的蛋白質,包含具有ATP酶活性的結構域(domain)。Scc1和Scc3與該結構域連接,形成環狀複合體。多個黏連蛋白複合體沿姐妹染色單體的長度在多個位置環繞它們,使它們黏連在一起
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黏連蛋白作用機制
黏連蛋白有絲分裂
在有絲分裂(mitosis)中期(metaphase),黏連蛋白複合物抵抗着將染色單體在其着絲粒處向極性拉的力,從而在染色體上產生張力。細胞姐妹染色單體的分離標誌着分裂期後期(anaphase)的開始。這一過程伴隨着黏連蛋白複合體中單體之間的連接的斷裂。
黏連蛋白的斷開由分離酶(separase,一種蛋白水解酶)引起。有絲分裂後期開始之前,分離酶抑制蛋白(securin)將分離酶保持在非活躍狀態。後期開始時,後期促進複合物(APC)催化分離酶抑制蛋白的泛素化過程,為其加上降解標籤促進其降解,從而使分離酶獲得酶活性。分離酶切下Scc1單體,從而鬆開黏連蛋白複合體對姐妹染色單體的束縛,使黏連蛋白複合體掉落,姐妹染色單體被紡錘體拉開,均分到兩個子細胞中。黏連蛋白給予姐妹染色單體間的粘附力與有絲分裂紡錘體相反兩極對姐妹染色單體動粒的粘附力(或拉力)是相互對立的關係,只有精確的協調二者才能使兩條染色單體正確的分離
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黏連蛋白減數分裂
減數分裂(meiosis)包含兩次細胞分裂過程,分別發生了同源染色體(減數分裂Ⅰ後期,anaphase I)和姐妹染色單體(減數分裂Ⅱ後期,anaphase II)的分離,而只在第一次分裂前發生一次DNA複製。兩次染色體或染色單體分離都伴隨着黏連蛋白複合體的斷開。
在四分體(tetrad)時期,同源染色體的非姐妹染色單體的染色體臂發生交叉互換,四分體由交叉和黏連蛋白共同維持。在減數分裂I後期,染色體臂上的黏連蛋白複合體斷開,使得發生交叉互換的同源染色體能夠分離。而着絲粒附近的黏連蛋白被一種叫做shugoshin的動粒相關蛋白保護(在日語中是「守護神,しゅごしん」的意思),仍然將姐妹染色單體黏連在一起。該蛋白募集磷酸酶,可以去除着絲粒附近的黏連蛋白的磷酸基團,從而無法被分離酶切開,保護着絲粒處的粘着蛋白不被分離酶切割。在減數分裂Ⅱ後期,shugoshin蛋白被去除,着絲粒附近的黏連蛋白被分離酶斷開,姐妹染色單體被拉開到相反的兩極。
蛋白shugoshin不保護姐妹染色單體(sister chromatids)臂上的黏連蛋白,區分臂上黏連蛋白和着絲粒(centromere)上黏連蛋白的分子機制尚不清楚。因此,在減數分裂Ⅰ後期(anaphase I),姐妹染色單體臂上的黏連蛋白被切割,而着絲粒上的黏連蛋白則沒有。這一事實非常重要,在減數分裂Ⅰ中期(metaphase I),紡錘體試圖將同源染色體拉開時,沿着臂的黏連蛋白是將同源染色體保持在一起的粘合劑。因此,在減數分裂Ⅰ後期,臂上的黏連蛋白的分裂對於同源染色體分離到相反的紡錘體極是至關重要的
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黏連蛋白前研進展
- 黏連蛋白的環形蛋白加載方式的重現
一種環形蛋白加載方式的重現(6張)
2014年,村山康夫(Yasuto Murayama)和Frank Uhlmann用純化的裂殖酵母蛋白成功重現了cohesin加載。學者重現了加載體複合物是怎樣介導cohesin在DNA上的拓撲結合的,同時也為對姐妹染色單體的凝聚是怎樣形成的作進一步的機制性研究打下了基礎
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- 黏連蛋白在癌症中的作用
STAG2基因產物是形成黏連蛋白的某部分,STAG2基因作為最頻繁突變的基因,在多種類型癌症例如膀胱癌和黑色素瘤中存在。黏連蛋白能防止姐妹染色單體過早分離,這便於每個子細胞之間的遺傳物質相等分佈以及DNA修復。在維護基因組和基因表達的三維結構中,黏連蛋白在細胞週期的間期過程中發揮干預作用。
除了細胞再生功能,黏連蛋白這種新穎功能的發現開闢了腫瘤疾病一個仍然未知研究領域,這可能有助於理解黏連蛋白突變的功能重要性。以膀胱癌研究為例,STAG2突變是最常見的,其突變佔較低級別腫瘤達30%,佔高級別腫瘤達10-15%。同時,這項研究指出,STAG2突變與腫瘤細胞的遺傳學組成並無關聯,這個基因參與膀胱癌發展的途徑,但不涉及遺傳物質的分配
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- 人黏連蛋白通過DNA環擠壓摺疊基因組機制
蛋白複合物黏連蛋白(cohesin)可以形成DNA環,是一種分子膠(molecular glue),可在有絲分裂早期將姐妹染色單體保持在一起,黏連蛋白通常呈環狀結構(ring-shaped),被認為像鈎環(carabiner)一樣夾在DNA上。
長期以來,這種DNA摺疊狀態一直被認為是一種靜態構型,黏連蛋白分子的作用非常類似於窗簾杆上的環,可滑動到DNA上而不與它結合。期初,學者認為黏連蛋白最初會形成微小的DNA環,然後會逐漸變大,直到在這種“擠壓”過程中,黏連蛋白被確定這些環錨定位置的DNA的邊界阻止。然而,這種環擠壓假説與當時也已建立的DNA是靜態的和黏連蛋白在它的周圍形成被動環狀結構的觀點完全不同,因此許多生物學家對此表示懷疑。
2019年11月21日在線發表在Science的論文指出,①基因組不是靜態的,而是高度動態的結構;②基因組DNA的摺疊是一種受到主動調節的過程,它涉及通過擠壓(環擠壓,loop extrusion)讓DNA分子成環(DNA成環,DNA looping,即形成DNA環),並且許多DNA環(loop)在不斷運動;③這種DNA成環是由黏連蛋白介導的,因此黏連蛋白必須是一種分子馬達,類似於諸如肌球蛋白之類的其他馬達蛋白;④黏連蛋白分子在DNA周圍形成鈎環(carabiner)狀的環狀結構(ring-shaped),而且還必須通過多個結合位點動態連接到DNA上,這樣才能夠摺疊DNA,凝縮蛋白(condensin)也必須如此
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- 黏連蛋白亞基SCC4的功能解析
中國農業大學科研團隊揭示玉米籽粒發育重要機制(4張)
中國農業大學農學院教授宋任濤課題組於The Plant Cell雜誌在線發表論文,通過對玉米籽粒突變體dek15(defective kernel 15)的定位克隆,並進行轉基因功能互補和等位測驗,確定其是由於編碼SCC4(Sister Chromatid Cohesion Prot)的基因第一個外顯子上的單鹼基突變導致蛋白翻譯提前終止造成的。SCC4基因突變後籽粒變小,胚乳內含物大量減少且胚致死。進一步分析發現,SCC4基因缺失造成嚴重的細胞週期和胚乳內複製紊亂。細胞學結果顯示SCC4功能缺失造成嚴重的有絲分裂缺陷,包括姐妹染色單體提前分離和多種染色體分離錯誤,且導致大量非整倍體的出現。SCC4功能缺失造成的黏連蛋白功能缺陷可能是造成這些細胞分裂缺陷和籽粒發育異常的主要原因。此外,酵母雙雜篩選出的四個染色質重塑蛋白可能參與招募SCC4,進而促進黏連蛋白在染色質上的定位。這是首次對植物SCC4進行的功能鑑定
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- 人類黏連蛋白三維結構
人類黏連蛋白三維結構(2張)
- 參考資料
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- 1. 翟中和等.細胞生物學(第四版):高等教育出版社,2011.6:282
- 2. J.D沃森 T.A 貝克等.Molecular Biology of The Gene(第六版):科學出版社,2009.7:150-152
- 3. Cohesin in cancer: chromosome segregation and beyond - 百度學術 .百度學術[引用日期2022-03-26]
- 4. 1月16日《自然》雜誌精選—新聞—科學網 .科學網[引用日期2022-03-26]
- 5. Biochemical reconstitution of topological DNA binding by the cohesin ring - 百度學術 .百度學術[引用日期2022-03-26]
- 6. DNA loop extrusion by human cohesin - 百度學術 .百度學術[引用日期2022-03-26]
- 7. Science:重大突破!揭示人黏連蛋白通過DNA環擠壓摺疊基因組機制 .騰訊網.2019-11-27[引用日期2022-03-26]
- 8. Cryo-EM structure of the human cohesin-NIPBL-DNA complex - 百度學術 .百度學術[引用日期2022-03-26]
- 9. Cryo-EM structure of the human cohesin-NIPBL-DNA complex .Nature - 官網[引用日期2022-03-26]
- 10. Maize Dek15 Encodes the Cohesin-loading Complex Subunit SCC4 and is Essential for Chromosome Segregation and Kernel Development - 百度學術 .百度學術[引用日期2022-03-26]
- 11. 中國農業大學科研團隊揭示玉米籽粒發育重要機制--科技--人民網 .人民網[引用日期2022-03-26]
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