硒化物

硒是人體及生物體必需的微量元素之一, 它能調節維生素A 、C 、E 、K 的吸收和消耗, 與維生素E 協同保護細胞膜, 並在體內參與多種酶的催化反應, 而且硒還是谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和碘甲狀腺脱碘酶(iodothyronine deiodinase, ID)的重要成分。同時, 硒還是一些有毒物質的拮抗劑, 具有解除汞、鉛、鎘等重金屬中毒功能, 能消除體內多種有害自由基, 減少或延遲脂褐素的生成, 具有抗細胞衰老的作用, 促進人體對碘的吸收和有機化。流行病學研究表明許多癌症都與硒的攝入量不足或硒缺乏有關。因硒具有預防、治療多種疾病的功效, 近年來已有多種含硒藥物被開發用來防治人類某些疾病, 如依布硒啉(Ebselen)、硒芪參丸、硒酸酯多糖、複方硒片、硒力口服液、富硒靈芝寶、天賜福奧硒康、4-羥基-α-甲基苯基氨乙基硒(HOMePAESe)、希爾康富硒螺旋藻等 ^[1]  。

硒的藥理作用主要是參與GSH-Px 的合成及抗氧化作用。每分子GSH-Px 含有4 個硒原子, 它們為活性中心元素, 是GSH-Px 的輔助因子。GSHPx能催化還原型谷胱甘肽變成氧化型谷胱甘肽, 使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物, 並使H2O2 分解, 從而保護細胞膜及細胞器膜的結構和功能不受氧化物和過多氧自由基的損害。

活的有機體通過把分子氧還原成H2O 以獲得生物能, 同時產生大量的過氧化物、氧化物等還原產物, 而超氧自由基會引起生物體內自由基的連鎖反應。這種自由基反應對人體極為有害, 它可以氧化細胞內外的多種生化成分, 如氧化細胞膜上的不飽和脂肪酸, 稱為“脂質過氧化反應”。這種生物變性反應若十分強烈, 就會給細胞膜、線粒體膜和微粒體膜的結構和功能造成損害, 使膜的通透性離子轉運、屏障功能等均受到影響, 干擾核酸、蛋白質、黏多糖的合成及代謝, 直接影響細胞的分裂、生長、發育、繁殖和遺傳。硒能阻礙組織中脂質過氧化代謝產物丙二醛(MDA)在體內與脱氧核糖核酸(DNA)反應,並能預防DNA 變性, 抑制腫瘤及相關病症, 提高GSH-Px 的活性, 阻斷體內脂質過氧化過程, 從而有效地保護細胞膜及細胞器膜等免受損害, 防治多種生化紊亂所致病變, 維持生物體正常生理功能 ^[2]  。

機體的老化或衰老程度與硒的營養狀況及含量密切相關, 硒含量的降低會影響到GSH-Px 酶的活性,GSH-Px 酶的活性減弱, 體內自由基則會不斷蓄積, 而成為自然老化過程的致老因子;同時體內自由基過多會導致脂質過氧化作用的鏈式反應, 形成過氧化脂質(LPO), 並可能分解為MDA 。LPO 含量的升高導致GSH-Px/LPO 比值降低, 機體組織細胞抗氧化能力減弱, 使得細胞膜、線粒體膜和微粒體膜等生物膜流動性和彈性降低, 損傷膜的結構和功能,改變膜脂成分, 從而引起細胞衰老。而MDA 也能與蛋白質相互作用, 形成一種不能被細胞代謝的物質———脂褐素。隨着年齡的增長, 主要分佈在心臟、大腦等的脂褐素在體內蓄積越多, 導致多種老年性疾病, 如老年性痴呆、記憶功能障礙等。補硒後, 可以通過GSH-Px 酶的作用, 將超氧化物歧化酶(SOD)歧化為超氧化物陰離子自由基(O·2-), 所生成的H2O2 被催化還原為水和O2 而被清除;同時, 還原脂質過氧化物可以防止LPO 、MDA 的生成, 增強Na+-K+-ATP 酶活性和生物膜的流動性, 保護DNA 、RNA和生物膜。因而適當地給人或動物補充硒製劑或含硒量較高的食物, 能防止細胞組織功能的退化、延緩衰老和防止老年性疾病。如腦復新為用於腦震盪綜合徵、老年痴呆症等治療的含硒藥物, 它能促進腦內葡萄糖及氨基酸的代謝, 增強頸動脈血流量, 調整腦血流量。

倪銀星等認為含硒中藥抗氧化機制是:提高抗氧化酶的活性或含量;直接清除自由基;加速細胞代謝, 避免自由基及其產物在細胞內積聚。缺硒時,SOD 、過氧化氫酶(CAT)與GSH-Px 的活性降低, 體內積聚過多的自由基, 加速過氧化反應的進行, 造成對人或動物的損傷 ^[3]  。

脂質自由基反應產物可導致DNA 、RNA 及蛋白質肽鏈斷裂、DNA 交聯被氧化破壞和複製異常, 微粒體環氧化物酶或羥化酶能活化絕大多數致癌物,生成的活性環氧化物和羥化物均可致癌。而硒是影響癌症發生的因素之一, 其防癌作用可通過多種作用機制來實現:含硒的GSH-Px 能破壞體內的一些環氧化物, 阻斷環氧化活化途徑, 改變致癌物的代謝方向, 從而減少甚至消除致癌危險;硒能抑制有機致癌物的生成, 對環境致癌物有解毒作用, 可抑制某些化合物的致突變及阻斷黃麴黴素B2 對肝癌的誘導作用;此外, 一些硒化物可作為化學保護劑減輕抗癌藥物的毒副作用。如Na2Se 和依布硒啉能保護大鼠、小鼠免受順鉑(DDP)的腎毒性作用, 且不影響順鉑的抗癌活性;能選擇性地抑制腫瘤的有氧酵解, 阻斷腫瘤的能量供應;能刺激免疫反應, 增強機體免疫功能;可使癌細胞內的環磷腺苷(cAMP)含量升高,並可抑制磷酸二酯酶的活性, 減緩cAMP 分解, 而cAMP 堆積於癌細胞內, 可抑制其生長增殖;抑制肝癌RNA 的轉錄和蛋白質的合成, 拮抗肝癌細胞線粒體的膨脹;使中性粒細胞(PMN)產生活性氧化代謝物(ROS), 直接殺傷腫瘤細胞;促進腫瘤壞死因子(TNF)的生成, 如天賜福奧硒康的抗癌成分不僅能直接抑殺癌細胞, 而且能快速促進機體自身抗腫瘤免疫功能的再生, 阻斷癌細胞的供養渠道, 促使癌細胞萎縮凋亡。

尤宗兵等對有機硒-935(多元醇亞硒酸酯)的神經終端抗癌作用進行了體外研究。結果顯示, 有機硒-935 對腎小管上皮細胞具促增殖作用, 其中毒濃度遠高於其促進細胞增殖的濃度, 最高可達1 000倍, 説明有機硒-935 在相當寬的低濃度範圍內, 對正常細胞沒有毒性作用;有機硒-935 對卵巢癌細胞的增殖具抑制作用, 其最低抑癌濃度(7.30 mol/L)尚處在其促進正常細胞增殖的濃度範圍內, 併為正常細胞中毒濃度的1/20 , 表明有機硒-935 可在保證正常細胞不受毒害的情況下發揮其抗癌作用;有機硒-935 在低濃度下與DDP 聯用, 可減弱DDP 對腎小管上皮細胞的毒性作用, 增強DDP 對卵巢癌細胞的抑制作用, 説明有機硒-935 與化療聯用, 特別是在用於減少DDP 腎毒性的輔助化療方面, 極具有潛在應用價值。

近年來又發現人腎癌與β-裂合酶活性有關, 這有助於對具有靶向性和局部活性的抗癌藥物研究。一些學者合成了18 個含硒的SeCys 衍生物, 並將其作為潛在的腎選擇性前藥, 這些衍生物可被腎半胱氨酸共軛物β-裂合酶活化而成為含硒的化學保護劑或抗癌藥物。

商福等通過實驗表明, 白內障晶體中SOD 活性升高, 可能是晶體內的超氧負離子濃度升高, 刺激晶體所產生的一種保護作用。虹膜及晶狀體含硒量相當豐富, 而晶體內巰基含量、脂質過氧化產物含量及SOD 活性的變化表明, 缺硒能使晶體產生自由基, 從而導致白內障。硒酶及硒化物則可拮抗缺硒所致晶體內生化變化, 消除自由基, 改善晶體內源性抗氧化能力。因此, 補硒有保護視神經、預防白內障、增強視力等功能。

大量研究表明高血壓病人血清中的硒含量均低於正常人, 提示硒可能是拮抗高血壓的因素之一。硒拮抗高血壓的生理功能包括:保護心肌細胞膜免遭過氧化物的損害, 維持細胞脂質的完整性;參與心肌細胞的代謝及心肌細胞輔酶A 和輔酶Q 的合成, 對細胞、亞細胞膜有保護作用。因此, 硒是維持心肌細胞、心血管內皮完整的必需營養物。

有學者認為多巴胺β 單氨合酶(DBM)可能是抗高血壓的一個有希望的治療靶點, 並設計了苯基氨乙基硒(PAESe)作為DBM 的底物。PAESe 能啓動和促進腎上腺素能小管中還原型抗壞血酸鹽的循環。體內動力學實驗表明, 對原發性高血壓大鼠模型腹腔給藥時, PAESe 具有劑量依賴性的抗高血壓活性 ^[2]  。

硒防治心血管病的作用機制主要是抑制脂質的過氧化反應, 消除自由基的毒害作用, 維護心肌細胞膜的穩定性及正常通透性, 保護心肌組織的正常生化成分、代謝、結構和功能。低硒或缺硒也影響花生四烯酸的代謝, 使舒血管因子前列環素的合成與分泌減少, 血栓素(TXA2)生成增多, 造成血管收縮,血小板黏附於血管壁及聚集增加, 加快動脈粥樣形成;左右冠狀動脈近端被含硒低的心肌包繞, 即處於相對的低硒環境, 則易形成粥樣斑塊。

實驗表明適當劑量的硒製劑對正常的心臟功能具有明顯的保護作用。缺硒情況下, GSH-Px 的活性降低, 體內代謝生成的脂質過氧化物積累過多, 從而破壞細胞膜的完整性。硒對實驗性心肌梗死、缺血缺氧心肌和實驗性心肌損害模型具有保護作用,補硒可使實驗動物心肌梗死範圍減少, 加速損傷細胞的修復過程, 增強冠脈血流量和心肌微循環, 降低心肌耗氧量, 對血液流變學指標也有明顯改善。同時硒在心肌缺血、缺氧早期, 有維護心肌細胞膜通透性的作用, 保持細胞正常代謝, 並能維持缺血、缺氧時心臟存活和跳動, 改善損傷心肌的收縮性, 使主動脈每博輸出量、心輸出量等指標趨於正常, 減緩離體心臟在灌注過程中出現的心肌自然衰竭。因而硒對冠心病、心肌梗死及克山病等具有一定的防治作用, 如硒力口服液可以防治動脈粥樣硬化、冠心病、肝炎、肝硬化等疾病。

機體通過自身免疫系統(T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞等)中的GSH-Px , 控制H2O2 的釋放, 調節殺傷力, 增強機體的免疫能力。實驗表明, 補硒能使血中免疫球蛋白濃度升高或維持正常, 也能增強動物對抗原產生抗體的能力, 增強巨噬細胞的吞噬作用。此外, 硒還能促進淋巴細胞的有絲分裂及增殖。任金榮等對30 例化療病人加服硒製劑前後的免疫功能進行了測定, 並與單純化療組進行比較,結果發現適量的硒有利於提高中晚期癌症病人的細胞免疫力, 同時減輕化療的副作用, 防止血細胞減少。

缺硒會使細胞膜Na+-K+-ATP 酶和5′-核苷酸酶的活性明顯降低及其含量減少, 這被認為是引起肝壞死的組織化學因素。補硒及給予維生素E 對防治肝壞死有一定作用, 這可能與抑制體內過氧化物的形成有關。HBAg 陽性者的機體處於氧化應激態, 造成H2O2 蓄積, 而損傷肝細胞, 從而引起肝壞死或肝病。

缺硒可引起溶血性貧血, 這是由於含硒的GSHPx具有保護血紅蛋白、並使其免遭過氧化氫氧化的功能。在生理條件下, 人體每天約有20 g 血紅蛋白自行氧化為高鐵血紅蛋白, 並隨之產生的超氧化物在SOD 的催化作用下, 歧化為H2O2 和O2 ,H2O2 與血紅蛋白中的鐵相互作用形成血紅蛋白氧化物, 引起紅細胞脂質過氧化反應的發生, 從而導致紅細胞的衰老與溶解 ^[3]  。

硒能拮抗由Cd 、Hg 、As 、Mo 、Cu 、Pb 等重金屬引起的損傷作用, 如硒不僅能預防Cd 引起的睾丸損傷, 而且還可減輕Cd 對其他組織的影響, 消除F- 、NO2-等有毒物質的毒性, 減少重金屬離子在體內的沉積。賀寶芝等研究表明有機硒(如富硒蚯蚓製品FCQY)能夠增加大鼠尿液、糞便中鎘的排泄量。

花生四烯酸經脂氧酶和環氧酶代謝途徑會產生大量炎症介質, 也與炎症的產生和發展有着密切關係。在炎症發生過程中, 白細胞向炎症部位趨化、聚集, 進而在炎症部位釋放細胞因子, 引起紅、腫、熱、痛等炎症反應, 而且一般都伴有中性粒細胞的浸潤, 受到炎症信號刺激的中性粒細胞釋放溶酶體, 產生超氧化物及其他過氧化物, 造成細胞損傷。硒能拮抗自由基鏈式反應, 阻斷過多的活性氧產生, 從而抑制炎症。通過化學方法合成的有機硒化合物依布硒啉具有與GSH-Px 相似的酶活性, 有較強的抗炎作用。

胰島細胞對自由基非常敏感, 易受自由基的損傷, 進而影響胰島細胞的功能。機體在代謝過程中,不斷產生大量的自由基, 這主要靠體內GSH-Px 和SOD 來清除。2 型糖尿病病人血清硒濃度均值明顯低於健康人, 而補硒後血糖明顯下降。可見, 硒可通過影響胰島素的分泌來調節人體血糖, 有助於防治糖尿病。

綜上所述, 硒在許多關鍵的體內代謝過程中起着重要作用, 通過硒酶或硒化物直接或間接地對生物體的某些疾病起作用, 即通過清除O·2- 、·OH 、H2O2等自由基, 阻止自由基過氧化反應鏈的傳遞、發生和LPO 、MDA 的生成, 防止細胞膜、線粒體膜等生物膜以及DNA 、RNA 的結構和功能免受其損傷;維持細胞正常的結構和功能, 利用其獨特的化學和生物化學性質來防治疾病。因此, 在臨牀上, 硒及硒化物有着廣闊的應用前景。近年來, 含硒藥物已成為國內外學者研究、開發的熱點, 一般集中在抗高血壓、抗炎和抗癌等藥物的研究, 併合成了一些有效的硒化物, 如苄基硒氰類化合物、依布硒啉的衍生物等。而我國自主研製的他汀和硒的複合體——天然他汀藥物天曲, 有明顯防治心腦血管疾病的作用, 且能克服他汀類西藥造成的人體抗氧化能力下降、轉氨酶升高等毒副作用。這都將有利於進一步開發含硒藥物和研究硒在體內的代謝過程及防治疾病的藥理作用 ^[1]  。