瑞旨

本品適用於經飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常症（IIb型）。本品也適用於純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。

本品主要成份為瑞舒伐他汀鈣。

化學名稱：雙-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5- 二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2：1）

分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca

分子量：1001.15

瑞旨片劑為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色；膠囊劑內容物為白色或類白色顆粒。

按瑞舒伐他汀（C₂₂H₂₇FN₃O₆S）計，片劑： 5mg、10mg；膠囊劑：5mg。

在治療開始前，應給予患者標準的降膽固醇飲食控制，並在治療期間保持飲食控制。瑞旨的使用應遵循個體化原則，綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發生不良反應的潛在危險性。

瑞旨的起始劑量為5mg，口服，一日一次。起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發生不良反應的潛在危險性。對於那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周後調整劑量至高一級的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。本品可在一天中任何時候給藥，可在進食或空腹時服用。

腎功能不全患者用藥

輕度和中度腎功能損害的患者無需調整劑量；重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。

肝功能損害患者用藥

在Child-Pugh評分不高於7的受試者，瑞旨的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應考慮對腎功能的評估。沒有在Child-Pugh評分超過9的患者中使用本品的經驗。本品禁用於患有活動性肝病的患者。

人種 已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統的患者的用藥劑量時應考慮該因素。

瑞旨所見的不良反應通常是輕度的和短暫性的。在國外對照臨牀試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4%。

不良事件的頻率按如下次序排列：常見（發生率>1/100，10）；少見（>1/1000，100）；罕見（>1/10000，<1/1000）；極罕見（<1/10000）。

同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，瑞旨的不良反應發生率有隨劑量增加而增加的趨勢。

對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數來源於腎小管。約1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至+的輕度升高。在大多數病例，繼續治療後蛋白尿自動減少或消失。

對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大於20mg的患者中。

在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶（CK）水平的升高呈劑量相關性；大多數病例是輕度的、無症狀的和短暫的。若CK水平升高（>5×ULN），應中止治療。

對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數服用本品的患者中觀察到劑量相關的轉氨酶升高；大多數病例是輕度的、無症狀的和短暫的。

上市後經驗：除上述反應外，在本品的上市後使用過程中報告了下列不良事件：

肝膽系統疾病：

極罕見：黃疸，肝炎；罕見：肝轉氨酶升高。

肌肉骨骼系統疾病：

罕見：關節痛

神經系統疾病：

極罕見：多發性神經病

本品禁用於：

●對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者

●活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉氨酶持續升高和任何血清轉氨酶升高超過3倍的正常值上限（ULN）的患者

●嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30mL/min）

●肌病患者

●同時使用環孢素的患者

●妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未採用適當避孕措施的婦女

對腎臟的作用

在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數來源於腎小管，在大多數病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續續的。

對骨骼肌的作用

在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大於20mg的患者中。

不應在劇烈運動後或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶（CK），這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高（>5×ULN），應在5-7天內再進行檢測確認。若重複檢測確認患者CK基礎值>5×ULN，則不可以開始治療。

和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解症易患因素的患者使用本品時應慎重。

這些因素包括：

● 腎功能損害

● 甲狀腺機能減退

● 本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病

● 既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的

● 酒精濫用

● 年齡>70歲

● 可能發生血藥濃度升高的情況

● 同時使用貝特類

對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關係，建議給予臨牀監測。若患者CK基礎值明顯升高（>5×ULN），則不應開始治療。

應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發熱時。應檢測這些患者的CK水平。若CK值明顯升高（>5×ULN）或肌肉症狀嚴重並引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應中止治療。若症狀消除且CK水平恢復正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，並密切觀察。對無症狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。

在臨牀研究中，沒有證據表明在少數同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經發現，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環內酯類抗生素合併使用的患者中，肌炎和肌病的發生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用，可增加肌病發生的危險。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與貝特類或煙酸合用以進一步改善脂質水平的益處與這種合用的潛在危險。

對任何伴有提示為肌病的急性重症或易於發生繼發於橫紋肌溶解的腎衰（如敗血症、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未經控制的癲癇）的患者，不可使用本品。

對肝臟的影響

同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始後第3個月進行肝功能檢測。若血清轉氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應停用或降低劑量。

對繼發於甲狀腺機能低下或腎病綜合症的高膽固醇血癥，應在開始本品治療前治療原發疾病。

藥代動力學研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高於高加索人。

確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而，根據藥效學特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時，應考慮到治療中可能會發生眩暈。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品禁用於孕婦及哺乳期婦女。有可能懷孕的婦女應該採取適當的避孕措施。由於膽固醇和其它膽固醇生物合成產物對胚胎的發育很重要，來自HMG-CoA還原酶抑制的危險性超過了對孕婦治療的益處。動物研究提供了有限的生殖毒性的證據。若患者在使用本品過程中懷孕，應立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚無有關瑞舒伐他汀分泌入人乳的資料。

本品在兒童的安全性和有效性尚未建立。兒科使用的經驗侷限於少數（年齡≥8歲）純合子家族性高膽固醇血癥的患兒。因此，不建議兒科使用本品。

無需調整劑量。

環孢素：本品與環孢素合併使用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志願者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環孢素的血漿濃度。

維生素K拮抗劑：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。

吉非貝齊和其它降脂產品：本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐汀的Cmax和AUC增加2倍。

根據專門的相互作用研究的資料，預計本品與非諾貝特無藥代動力學相互作用，但可能發生藥效學相互作用。

吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發生的危險增加，這可能是由於它們單獨給藥時能引起肌病。

抗酸藥：同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酯藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50%。如果在服用本品2小時後再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨牀意義尚未研究。

紅黴素：本品與紅黴素合用導致瑞舒伐他汀的AUC（0-t）下降20%、Cmax下降30%。這種相互作用可能是由紅黴素引起的胃腸運動增加所致。

口服避孕藥/激素替代治療（HRT）：同時使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學數據，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨牀試驗中，這種聯合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。

其它藥物：根據來自專門的藥物相互作用研究的數據，估計本品與地高辛不存在有臨牀相關性的相互作用。

細胞色素P450酶：體外和體內研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP 2CP和CYP 3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨牀相關性的相互作用。與伊曲康唑（CYP 3A4的一種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，這種增加不被認為有臨牀意義。因此，估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用。

本品過量時沒有特殊的治療方法。一旦發生過量，應給予對症治療，需要時採用支持性措施。應監測肝功能和CK水平。血液透析可能沒有明顯療效。

瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動物試驗與細胞培養試驗結果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，並具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內、體外試驗結果顯示，瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝LDL受體數量，由此增強對LDL的攝取和分解代謝，並抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數量。

對於純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異常患者、瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對於單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀有降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，並升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發病率與死亡率的影響。

幾個同類藥物的犬試驗中發現CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物，在犬血漿藥物濃度高於人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時，出現劑量依賴性視神經退變（視網膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。

1只雌性犬經口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的100倍），第24天由於瀕死而安樂死，可見脈絡叢間質水腫、出血、部分壞死。犬經口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的20倍），連續52周，可見角膜渾濁。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的60倍），連續12周，可見白內障發生。犬經口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的100倍），連續4周，可見視網膜發育不良和視網膜脱落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的60倍）時，連續給藥1年，未見對視網膜的影響。

瑞舒伐他汀在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。

在大鼠生育力試驗中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的10倍）未見對生育力的不良影響。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續1個月，睾丸中可見巨精細胞（Spermatidic giant cell）。猴經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續6個月，可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當於人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現象。雌性大鼠交配前至交配後7天經口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。

大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大於等於人40mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當）。

在大鼠104周致癌性試驗中，經口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動物可見子宮息肉發生率顯著升高，低劑量下未見發生率升高。在小鼠107周致癌性試驗中，經口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動物可見肝細胞腺瘤/癌發生率增加，低劑量下未見發生率升高。

白種人瑞舒伐他汀的藥代動力學研究結果顯示：

吸收：口服5小時後血藥濃度達到峯值。絕對生物利用度為20%。

分佈：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分佈容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率（主要是白蛋白）約為90%。

代謝：瑞舒伐他汀發生有限的代謝（約10%）。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP、2C9、2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產物為N位去甲基和內酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內酯代謝物被認為在臨牀上無活性。對循環中的HMG-CoA還原酶的抑制活性，90%以上來自瑞舒伐他汀。

排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質），其餘部分通過尿液排出。尿中約5%為原形。血漿清除半衰期約為19小時。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時（變異係數為21.7%）。和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉運子OATP-C。該轉運子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。

線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥後的藥代動力學參數不變。

口服劑量中僅約10%的瑞舒伐他汀發生代謝，主要是N位去甲基。

年齡和性別：年齡或性別對於瑞舒伐他汀的藥代動力學不產生有臨牀意義的影響。

腎功能不全：在國外一項對於不同程度腎功能損害患者進行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響。但是與健康志願者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，N-去甲基代謝物的血漿濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩態血藥濃度比健康志願者高約50%。

肝功能不全：在國外一項對不同程度肝功能損害患者進行的研究中，沒有證據表明Child-Pugh評分不超過7的受試者的暴露量有升高，但2例Child-Pugh評分為8和9的患者，他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh評分值低的患者增高至少2倍。尚無Child-Pugh評分超過9的受試者的使用經驗。

人種：國外的藥代動力學研究顯示，亞洲人（包括中國人）受試者的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）中位值和峯濃度（Cmax）約為西方高加索人受試者的2倍。人羣藥代動力學分析顯示。在高加索人和黑人組中，藥代動力學無臨牀相關的差異。

有研究顯示：中國人健康志願者單次給藥後，tmax中位值的範圍在2.5-5小時，隨後呈指數降低。半衰期（t1/2）為11至12小時左右。多次給藥的第3天，血藥濃度達到穩態。多次給藥後的藥物蓄積很少。且與劑量無關。

遮光，密封，在陰涼（不超過20℃）乾燥處保存。

雙鋁包裝，10mg*7片/盒，5mg*14片/盒，5mg*14粒/盒。

24個月

國家食品藥品監督管理局標準YBH04172008

國藥準字H20080240（5mg片劑）、H20080241（10mg片劑）、H20080236（5mg膠囊劑）

企業名稱：魯南貝特製藥有限公司