化學合成藥物

化學藥物作為藥物的一大類型，它的起源和發展藴涵在整個藥物發展的歷史中。其研究與開發的歷史是一個由粗到精、由盲目到自覺、由經驗性的試驗到科學的合理設計的過程，大致可區分為3個階段：發現階段、發展階段和設計階段。

自19世紀至20世紀30年代。其特徵是從動植物體中分離、純化和鑑定許多天然產物，如有機酸(如水楊酸)、生物鹼(如嗎啡、阿托品、奎寧、咖啡因)等。這些天然產物具有某種生理或藥理活性，可直接被用作藥物。它們的分離和鑑定，説明了天然藥物巾所含的化學物質是天然藥物產生治療作用的物質基礎，這些天然藥物分子不僅為臨牀應用提供了準確適用的藥品，而且也為藥物化學的發展創立了良好的開端。

19世紀中期以後，化學工業，特別是染料化工、煤化工等的發展，為人們提供了更多的化學物質和原料，人們對眾多的有機合成化學的中間體、產物等進行了藥理活性研究。同時有機合成技術的發展，使人們由簡單的化工原料來合成藥物成為可能。如人們使用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮靜夜眠藥，這些藥品的成功使用，促進了製藥工業的發展。製藥工業開始大量地合成和製備化學藥物是在19世紀末期和20世紀初期，人們開始合成一些簡單的化學藥物，如水楊酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等，並且進行大規模的生產。藥物化學的研究開始由天然產物的研究轉入人工合成品的研究。與此同時，某些天然的和合成的有機染料中間體如白浪多息，用於致病菌的感染治療，發現某些合成的化合物具有化學治療作用而被用於臨牀。這個階段中用於致病菌感染治療的合成有機染料中間體為化學藥物的最初起源，為製藥工業的蓬勃發展奠定了良好的開端。然而，在這個階段只侷限於對已有物質的研究、尋找和發現可能的藥用價值，是一種孤立的研究方式，未能在天然或合成物質的化學結構與生物活性的關係上做深入的研究。

大致是在20世紀30年代到60年代。其特點是合成藥物的大量湧現，內源性生物活性物質的分離、測定和活性的確定，酶抑制劑的臨牀應用等，可稱為藥物發展的“黃金時期”。Dornagk首次將百浪多息用於臨牀治療細菌感染，開始了現代化學治療的紀元，並由此開拓出數十個臨牀應用的磺胺藥。40年代青黴素抗菌活性得到進一步證實，並首次應用於臨牀，成為第一個應用於臨牀的抗生素藥物。由於青黴素結構獨特，抗菌活性強，在治療學上帶來了一次革命。青黴素的出現促使人們開始從真菌和其他微生物中分離和尋找其它抗生素。同時在青黴素臨牀應用的基礎上，開展了半合成抗生素的研究併成功開發了耐酸、耐酶和廣譜的幾大類半合成青黴素。這一階段，不僅合成了許多證明有藥用價值的天然物質，一度緩解自然資源匱乏的問題，而且利用有機合成技術及其它技術，合成了甾體激素類藥物、半合成抗生素、神經系統藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學治療藥物等，使化學藥物在這個階段取得了長足的進步。

設計階段始於20世紀60年代。在這之前藥物的研究與開發遇到了困難。一方面，由於包括有抗感染藥在內的許多藥物的發現，使得大部分疾病能夠得到治癒或緩解，而那些疑難重症，如惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性疾病等的藥物治療水平相對較低，這類藥物的研製難度較大，因而仍按以前的方法與途徑研究開發，人力物力耗費巨大，而成效並不令人滿意；另一方面，歐洲出現的“反應停”事件，造成千百個嚴重畸形兒的出生，轟動了全世界。因而各國衞生部門制定法規，規定對新藥進行致畸、致突變和致癌性試驗，從而增加了研製週期和經費。

因此，客觀上需要改進研究方法，將藥物的研究和開發過程建立在科學合理的基礎上，即藥物設計。在此期間，物理化學和物理有機化學，生物化學和分子生物學的發展，精密的分析測試技術，如色譜法、放射免疫測定、質譜、核磁共振和x射線結晶學的進步，以及電子計算機的廣泛應用，為闡明藥物作用機理和深入解析構效關係準備了堅實的理論基礎和強有力的實驗技術。人們對生物體尤其是人體的認識也進一步加深，藥物作用的可能靶點，如受體、酶、離子通道等的結構逐漸被闡明，病人的發病機制及過程也逐漸被人們所認識。相關科學技術的發展使人們能夠從病人發病機制的基礎上有針對性地設計新藥，從而提高藥物開發的成功率。 ^[1]