亞甲基四氫葉酸還原酶

MTHFR全稱5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶，位於第一號染色體1p36.3位置。MTHFR全長20.374 kb，共有外顯子12個，mRNA全長7,150 bp，編碼656個氨基酸殘基組成的蛋白 ^[1]  。

亞甲基四氫葉酸還原酶催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉換成5-甲基四氫葉酸鹽，使之能為同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。該酶是人體葉酸代謝中的一個重要的酶。

葉酸間接或者直接在細胞功能、分裂和分化中起到作用。由於葉酸缺陷而導致的DNA合成或者S-腺苷甲硫氨酸(SAM)合成缺陷會影響正常的細胞週期並導致細胞的死亡。由於真核細胞本身不能夠合成葉酸，體外獲得充足的葉酸在機體發育的過程中於是變得尤為重要。在動物組織內，葉酸在多個相互關聯的代謝通路中起到作用，包括胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成、蛋氨酸(甲硫氨酸)的合成、絲氨酸和氨基乙酸的相互轉換、組氨酸和甲酸鹽代謝

（由葉酸經一系列生化反應生成5-甲基四氫葉酸）

機體要經過四個基本的生化步驟將外源性葉酸轉化成為可為人體直接使用的5-甲基四氫葉酸鹽。

(1)、在腸道吸收以及在向周邊組織轉運的過程中，葉酸被二氫葉酸還原酶還原成為二氫葉酸；

(2)、二氫葉酸繼續被二氫葉酸還原酶還原成為四氫葉酸；

(3)、四氫葉酸隨後被轉化為5,10-亞甲基四氫葉酸；

(4)、5,10-亞甲基四氫葉酸最後在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氫葉酸鹽(L-甲基葉酸鹽)。

（5-甲基四氫葉酸進入同型半胱氨酸代謝通路，亦稱甲基傳遞通路）

（1）5-甲基四氫葉酸在甲硫氨酸合成酶及其輔酶維生素B12的催化下提供一個甲基給同型半胱氨酸使之轉化成為甲硫氨酸，而自身轉換為四氫葉酸，甲硫氨酸則在ATP供能的情況下轉化為S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。

（2）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是體內生化反應的甲基儲備物質，可以提供甲基用於蛋白質的甲基化和DNA的甲基化。

（3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脱甲基化之後，自身轉化為S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，隨後發生水解生成同型半胱氨酸。

（4）同型半胱氨酸在體內有兩種代謝途徑：一是通過再次甲基化作用轉化為甲硫氨酸；另一種命運是進入轉硫基通路在胱硫醚-β-合成酶及其輔酶維生素B6的催化下與絲氨酸結合通過兩步反應形成半胱氨酸和α-酮丁酸。

在胸腺嘧啶的合成通路中，5,10-亞甲基四氫葉酸被轉運到dUMP處，在胸腺嘧啶合成酶的作用下使之轉化為dTMP，而自身則氧化為二氫葉酸(DHF)。產物dTMP經磷酸化進一步形成dTTP。

如果這兩種途徑所涉及到的酶發生缺陷或缺失，將導致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的濃度增加，對血管壁產生損傷。葉酸在這個代謝循環過程中的重要性在於，如果葉酸缺乏，N5-甲基四氫葉酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的轉換就會發生障礙，相繼引發出一系列病理變化：

（1）同型半胱氨酸堆積，導致甲基化作用的減弱，這就直接影響50多種重要物質的合成；

（2）高濃度的同型半胱氨酸能損害血管的內皮細胞，成為重要的心腦血管致病因素；

（3）高濃度的同型半胱氨酸作用於敏感的胚胎神經細胞，可造成無腦畸形和脊柱裂等不可逆損害；

（4）同型半胱氨酸溶解性小，易於在泌尿系統形成結石。因此，葉酸缺乏這個營養問題由此而引起廣泛的關注。

（1）MTHFR C677T rs1801133；

（2）MTHFR A1298C rs1801131；

（3）MTRR A66G rs1801394；

研究認為，以上位點多態性與多種疾病相關：

（1）婦幼保健類：神經管缺陷、先天性心臟病、唇齶裂、妊娠期高血壓疾病，自發性流產；（2）腫瘤類：肺癌、胃癌、大腸癌等；（3）高血壓、冠心病、腦梗塞、腦溢血；（4）精神類疾病

（1）1996年，Ou等人[1]研究了美國41例患神經管缺陷胎兒中取出的纖維原細胞培養物，並將這些培養物的基因型和109份普通人羣樣本進行了比較。他們證實了MTHFR的677T純合子與神經管缺陷的發病風險高度相關，可以使發病風險增加7.2倍(P=0.001)。他們認為此基因多態現象對NTD的影響可一定程度上説明為什麼補充葉酸可以防止神經管缺陷的發生。

（2）Christensen等人[2]在1999年將MTHFR的677位點界定為分子生物學水平上發現的第一個與神經管缺陷有關的遺傳危險因子。他們對56例患有脊柱裂的病人、62例病人的母親、97例無神經管缺陷的兒童以及90例正常兒童的母親進行了MTHFR基因型及葉酸水平測試，觀察兩者對神經管缺陷的影響。在20%的患者以及18%的患者母親中，他們發現了MTHFR 677位點突變純合子，而正常兒童及其母親的頻率都為11%，顯示了突變型等位基因將提高神經管缺陷的發病風險。當兒童和母親都帶有該等位基因時，風險程度進一步提高。紅細胞中葉酸水平在病例組以及病例的母親組都有下降。帶有MTHFR突變純合子且紅細胞葉酸水平下降的個體罹患神經管缺陷的OR值為13.43，而患有神經管缺陷的子女的OR為3.28。

（1）郭曉霞等人[3]選取北京房山地區20例生育神經管畸形患兒(NTDs)的婦女及北京房山地區和上海南市區149例正常出生兒母親進行病例對照研究MTHFR基因677 C/T多態性分佈，發現病例組三種基因型頻率：CC，5%；CT，50%；TT，45%；對照組三種基因型頻率：CC，31.6%；CT，50.3%；TT，18.1%。病例組TT基因型頻率顯著高於對照組(P小於0.05)，這提示母親MTHFR基因突變與生育NTDs患兒有相關性。

（2）李克深等人[4]在哈爾濱以及大慶地區收集了27位生過NTD患兒的母親和24位生過正常孩子的母親，以及57例患過先兆子癇的婦女和120名正常對照婦女進行了MTHFR等位基因檢測。結果發現正常對照母親攜帶677TT純合子的頻率為0.13，而生育過NTD患兒的母親攜帶677TT純合子的頻率為0.33；患過先兆子癇的婦女組TT純合子頻率為0.31，未患過該病的對照組婦女攜帶TT純合子的頻率為0.15。因此認為MTHFR基因C677T位點與NTD以及先兆子癇的發生都有關係。

（3）鄭冬梅等人[5]研究中國東北地區漢族人羣中神經管缺陷家庭中的MTHFR基因677C→T多態的分佈，選取了29個正常家庭58名父母及28個NTD家庭55名父母，進行MTHFR677C→T多態情況的檢測。結果發現：①正常組中等位基因頻率為T：0.491；NTD組中等位基因頻率為T：0.636。②正常組中TT基因型佔19%，NTD組中TT基因型佔36.4%，統計結果χ2=3146，P小於0.01，即TT基因型在正常組和NTD組間有一定的顯著性差異。認為MTHFR677C→T多態很可能是NTD的一個危險因素。

（4）朱慧萍等人[6]在河北、江蘇和浙江等省採集了18個NTD核心家系，進行以父母為對照的病例對照研究，計算TDT和HHRR標點；另外對31例NTD死亡的胎兒和62例正常成年人進行的成組病例對照研究，計算MTHFR純合突變對NTD的比值比。結果證明677T為NTD的重要危險因子。

[1]. Ou, C.Y., et al., 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphism as a risk factor for neural tube defects. Am J Med Genet, 1996. 63(4): p. 610-4.

[2]. Christensen, B., et al., Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects. Am J Med Genet, 1999.

[3]. 郭曉霞等, 5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶多態性和神經管畸形的病例對照研究. 疾病控制雜誌, 2000. 4(03): p. 217-9.

[4]. 李克深等, MTHFR基因C677T多態與神經管缺陷及先兆子癇關係的研究. 中華醫學遺傳學雜誌, 2000. 17(02): p. 76-8.

[5]. 鄭冬梅等, MTHFR基因多態與神經管缺陷的關係. 哈爾濱醫科大學學報, 2001. 35(02): p. 113-5.

[6]. 朱慧萍，李竹, 中國人MTHFR基因多態性與神經管畸形遺傳易感性. 遺傳, 2000. 22(04): p. 236-8.