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Mannich反應

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Mannich反應（一般譯為曼尼希反應，簡稱曼氏反應），根據產物的不同也可以稱作胺甲基化反應或者氨甲基化反應， [1]  是指含有活潑氫的化合物（通常為羰基化合物）與甲醛和胺縮合，生成β-氨基（羰基）化合物的有機化學反應。一般醛亞胺與α-亞甲基羰基化合物的反應也被看作曼尼希反應。 [2]  反應的產物β-氨基（羰基）化合物稱為“曼尼希鹼”（Mannich鹼），簡稱曼氏鹼。 [3] 
中文名
Mannich反應
外文名
Mannich reaction
所屬學科
有機化學
別    名
曼尼希反應
別    名
曼式反應
氨甲基化反應
胺甲基化反應
反應機理
胺對羰基發生親核加成
反應類別
有機人名反應

目錄

  1. 1 發展歷史
  2. 2 反應內容
  3. ▪ 定義
  1. ▪ 反應特徵
  2. 3 反應機理
  3. 4 意義價值
  1. 5 衍生反應
  2. 6 反應舉例

Mannich反應發展歷史

早在1895年便有人發現以酚作酸組分的曼尼希鹼，並申請了專利。
1903年，B. Tollens 和Marle 觀察到苯乙酮與甲醛和氯化銨生成了三級胺的反應。 [4] 
1912年，卡爾·曼尼希(C. Mannich)用沙利比林和烏洛托品反應，得到了一個難溶於水的沉澱。此產物的結構在一年內得到了解釋，促使了他對這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應進行了深入的研究，從而奠定了曼尼希反應的基礎。
1917年， 卡爾·曼尼希利用安替比林在相同的條件下反應分離得到了一種三級胺，並發現此類反應具有一般性。 [5] 
安替比林的氨甲基化 安替比林的氨甲基化

Mannich反應反應內容

Mannich反應定義

含活化C-H的化合物（通常為醛或酮）與一級或二級胺和不能烯醇化的醛或酮生成烷基胺衍生物的反應稱為Mannich反應。一般往亞胺鹽或亞胺中加入親核試劑，產物為取代的β-胺基酰基化合物，常用作Mannich鹼。 [6-7] 
Mannich反應 Mannich反應

Mannich反應反應特徵

1、含活化C-H的化合物常為脂肪或芳香醛或酮，羧酸衍生物，β-二羰基化合物，硝基烷，富電子的芳香化合物如苯酚（對、鄰為取代基有活化作用），端基炔，呋喃、吡咯、噻吩等雜環化合物也可反應； [8] 
2、只有一級或二級脂肪胺或它們的氫氯酸鹽才會發生此類反應，如果用三級胺或芳香胺，反應中無法生成亞胺離子，停留在季銨離子一步； [9] 
3、不能烯醇化的羰基化合物常為甲醛；
4、當胺為一級胺時，開始生成的β-胺基酰基化合物會繼續發生反應生成N, N-二烴基衍生物，二級胺不會生成多烷基化合物；
5、胺/氨的作用是活化另一個反應物醛。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛；
6、反應介質常為質子性溶劑如乙醇，甲醇，水或乙酸以生成亞胺離子，用於胺烷基化；
7、不對稱的酮會生成Mannich鹼混合物，主要產物為a位有多取代基的酮生成的烷基胺； [10] 
8、Mannich鹼常用作合成中間體，能發生多種反應：β-消去反應生成a, β -不飽和醛酮，與烷基鋰或Grignard試劑反應生成β-氨基醇等； [7] 
9、Mannich反應通常需在高温下和質子溶劑中進行，反應時間長，容易生成副產物；

Mannich反應反應機理

反應的機理如下圖所示。 [11]  反應在酸性或鹼性條件下都可以進行，不過常在酸性條件下進行。羰基質子化，胺對羰基發生親核加成，去質子，氮上的電子轉移，水離去，可以得到一個亞胺離子中間體。以二甲胺作原料，這個中間體為N,N-二甲基-亞甲基氯化銨，在70年代由Kinact等人首先發現。它具有很強的反應性，可以使很多在通常條件下難以進行的反應得以順利進行。 [12] 
亞胺離子作為親電試劑，進攻含活潑氫化合物的烯醇型結構，失去質子，便得到產物。 [13] 
反應機理 反應機理

Mannich反應意義價值

很多生物鹼都是通過曼尼希反應合成的。託品酮的合成是曼尼希反應的經典例子，被認為是全合成中的經典反應之一。1901年，Willstätter首先合成了這個化合物，用的是環庚酮作原料，通過14步反應，總產率僅為0.75%。 [14]  1917年，羅伯特·魯賓遜 [15]  以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用了曼尼希反應，僅通過一步反應便得到了託品酮。反應的初始產率為17%，後經改進可增至90%。 [16] 
Mannich反應產物曼氏鹼比較穩定，以它作原料，經甲基化與Hofmann消除反應，或在蒸餾時和鹼作用下發生的分解反應，可以得到α,β-不飽和酮。後者可以與親核試劑發生麥克爾加成等反應，是很有用的合成前體，但由於它一般不穩定，容易聚合，故通常採用曼氏鹼分解生成不飽和酮，並使其在原位與其它試劑發生反應。

Mannich反應衍生反應

曼尼希反應會產生兩個原手性碳原子，因此產物是兩對對映異構體。可以經過手性誘導，使反應生成立體選擇性的產物。2002年，Carlos F. Barbas III等人發現，在環己酮、甲醛、苯環上連有各種取代基的苯胺之間進行的曼尼希反應中，加入脯氨酸作為催化劑之後，得到的產物則能達到98% ee的立體選擇性。 [17] 
不對稱曼尼希反應 不對稱曼尼希反應

Mannich反應反應舉例

C. H. Healthcock等人完成了(±) -aspidospermidine的合成，主要通過分子內的串聯反應，同時生成B，C，D三元環。Mannnich 反應中含活化CH-的組分可以是富電子的芳香環如吲哚。原料在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中生成吲哚環（B環）和酰胺離子（D環），原位經分子內的Mannich環化反應生成C環。 [18] 
(±) -aspidospermidine的合成 (±) -aspidospermidine的合成
Mannich反應中直接使用亞胺正離子時，反應介質可為非質子性溶劑，可以生成對質子性溶劑敏感的中間體如金屬烯醇化物。L. A. Paquette等人在合成(-)-O-methylshikoccin時，通過金屬鉀的烯醇鹽和Eschenmoser鹽成功的立體選擇地引入了一個亞甲基。反應生成的β-N, N-二甲基胺酮轉變成相應的季胺鹽，經消去反應生成a, β -不飽和酮。 [19] 
(-)-O-methylshikoccin的合成 (-)-O-methylshikoccin的合成
Mannich反應還可以與aza-Cope重排反應串聯生成雜元環，此反應在L. E. Overman合成(±)-didehydrostemofoline中得到應用。二環胺的氫碘酸鹽與過量的多聚甲醛反應生成亞胺離子中間體，經[3,3]-σ遷移重排生成異構的亞胺離子，亞胺離子自發地與烯醇經分子內Mannich反應成環。 [20] 
(±)-didehydrostemofoline的合成 (±)-didehydrostemofoline的合成
S. F. Martin在實驗室中以2-甲基硅烷氧基呋喃和亞胺離子的Vinylogous Manich反應(VMR)為關鍵步驟合成了(+)-croomine。原料中的羧基先轉化為酰氯再自發地經脱羰基作用生成相應的亞胺離子，亞胺離子再與2-甲基硅烷氧基呋喃反應生成相應的丁烯羥酸內酯（主產物）。 [21-22] 
(+)-croomine的合成 (+)-croomine的合成
參考資料
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  • 3.    Mannich Reaction  ．Organic-chemistry[引用日期2020-10-23]
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