農用抗生素

農用抗生素簡稱農抗，是指由微生物發酵產生、具有農藥功能、用於農業上防治病蟲草鼠等有害生物的次生代謝產物。放線菌、真菌、細菌等微生物均能產生農用抗生素，其中放線菌產生的農用抗生素最多。目前廣泛應用的許多重要農用抗生素都是從鏈黴菌屬中分離得到的放線菌所產生的。

系列用微生物所產生的活性物質作為農藥。最早的農用抗生素為鏈黴素，並由此推動了抗生素在農業上的應用，20世紀70年代後得到了迅速的發展。目前，農用抗生素已幾乎遍及殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、植物生長調節劑等農藥所有領域，其中較為突出的有殺蟲劑土黴素；殺菌劑井岡黴素、春雷黴素；除草劑雙丙氨膦；植物生長調節劑赤黴素等。

農用抗生素由於易被土壤微生物分解而不污染環境，其對人畜安全，選擇性高，故很有發展前途。

20世紀90年代以來，許多專家對生物農藥的定義都有不同的見解，歸納為6種。

①生物農藥是由生物產生的具有農藥生物活性的化學品，和具有農藥生物作用作為農藥應用的活性物體（沈寅初，2002年）；

②生物農藥是可用來防除病、蟲、草等有害生物的物體本身及源於生物，並可作為“農藥”的生物活性物質，更要在生產、加工、使用及對環境的安全性等方面符合有關“農藥”的法規（張興，2002年）；

③生物農藥是指用來防治病蟲草害等有害生物的生物活體及其代謝產物和轉基因產物，並可以製成商品上市流通的生物源製劑，包括微生物源

（細菌、病毒、真菌及其次級代謝產物農用抗生素）、植物源、動物源和抗病蟲草害的轉基因植物等（朱昌雄，2002年）；

④生物源農藥即利用生物資源開發的農藥，狹義上指直接利用生物產生的天然活性物質或生物活體作為農藥（徐偉松，2002年）；

⑤生物農藥係指含非人工合成、具有殺蟲殺菌或抗病能力的生物活性物質或生物製劑，包括生物殺蟲劑、殺菌劑、農用抗生素、生態農藥等（林敏，2003年）；

⑥生物農藥是指利用生物資源開發的農藥；根據其來源大致可分為植物農藥、微生物農藥和抗生素等（顧寶根，2000年）。

根據上述專家對生物農藥的定義，可以看出農用抗生素應當屬於生物農藥的範疇。 ^[1] 

一類由微生物發酵產生的具有農藥效能的抗生素，按用途區分，有殺菌劑、殺蟲劑、殺蟎劑、除草劑和植物生長調節劑（見表）。與一般化學合成農藥相比，農用抗生素具有以下特點：①結構複雜；②活性高、用量小、選擇性好；③易被生物或自然因素所分解，不在環境中積累或殘留；④生產原料為澱粉、糖類等農產品，屬於再生性能源；⑤採用發酵工程生產，同一套設備只要改變菌種即可生產不同的抗生素，生產菌大多是土壤中的放線菌，也有真菌和細菌。 ^[2] 

農用抗生素是在20世紀40年代醫用抗生素髮展的基礎上研究開發的。最初，將某些醫用抗生素如鏈黴素、土黴素、灰黃黴素等用於防治農作物病害，取得了一定的效果。同時也篩選出一些農業專用的抗生素如放線酮、抗黴素和一些多烯類抗生素。50年代以來，廣泛使用化學農藥帶來了環境污染問題，這促進了尋找比較安全的生物源農藥的研究，因此農用抗生素得到較快的發展，日本在這方面處於領先地位。1961年，日本開發了殺稻瘟素－S用於防治稻瘟病，是世界上第一個大規模生產的農用抗生素，它成功地取代了公害嚴重的有機汞製劑。60～70年代，日本又開發了春日黴素、多氧黴素、有效黴素等高效品種。70年代以來，一些具有防治昆蟲、蟎、動物寄生原蟲和蠕蟲、除草和調節動植物生長功能的農用抗生素，不斷研究開發出來，擴大了農用抗生素的應用領域。原來，歐美國家的一些科學家擔心抗生素在農業上應用，可能引起人類病原菌對醫用抗生素產可生抗藥性，因而持慎重態度。自從日本率先開發許多化學類型與醫用抗生素不同的農業專用抗生素以後，這種擔心已逐漸消除，美國、西歐、蘇聯都已重視和加強了農用抗生素的研究開發。70年代後期，日本農用抗生素的年總產量已達到400t以上（按有效成分計）。

中國從50年代起研究開發農用抗生素，在20多年裏陸續投產了赤黴素、滅瘟素、春雷黴素、多抗黴素和井岡黴素等品種。其中產量最大的是井岡黴素，到80年代年產量已接近 1kt（有效成分）、佔全國農用抗生素產量的95%以上，成為防治水稻紋枯病首選的安全有效的藥劑。

農用抗生素是現代生物技術和化學工程結合發展的產品。由於自然界微生物種類繁多，從中尋找有特殊生理活性的物質還有很大潛力。隨着生物工程新技術，特別是遺傳工程和細胞工程的發展，現有的生產菌種將獲得更高的生產能力，以提高工業的經濟效益；還可能選育出產生新農用抗生素的新種微生物，以解決農業上難治病蟲害的防治問題。 ^[3] 

農用抗生素的工業生產，通常採用液體深層通氣培養的發酵工程，世界上生產農用抗生素用的發酵罐容積最大的已達300m3。各種農用抗生素生產過程的發酵工序大體相同，而分離和純化工序則因品種而異，有的有效成分存在於發酵液中，有的則存在於菌絲體中，要採用不同的分離純化流程來製取。例如：井岡黴素存在於發酵液中，過濾後濃縮、萃取純化，再加入助劑調製即成為製劑產品。

作用於病原菌細胞壁：多氧黴素(polyoxins)是首個被發現的幾丁質酶合成抑制劑。多氧黴素D及其類似物均與幾丁質合成酶的底物尿二磷-N-乙酰葡萄糖胺結構類似，從而競爭性地抑制該酶活性，導致敏感細胞幾丁質不能合成而起到殺菌作用。

作用於菌體細胞膜：細胞膜是 一種 半透性膜，它為細胞的生物屏障有些抗生素可作用於細胞膜，從而破壞其屏障功能。

作用於蛋白質合成系統：過抑制菌體蛋白質合成過程中的肽鍵形成而起到防治細菌病害的作用

作用於能量代謝系統：通過抑制水稻紋枯病菌的海藻糖酶活性，使得紋枯病菌的主要儲存糖——海藻糖不能分解為葡萄糖，阻止了紋枯病菌從菌絲基部向頂端輸送養分從而抑制菌絲體的生長髮育。

抑制核酸合成：在低於完全抑制病菌生長濃度時可引起菌絲螺旋形成等異常發育。

通過提高植物的抗病力而防病治病：通過提高植株自身的免疫抗病能力而起到防病治病作用的。

作用於神經系統：作用於昆蟲神經元突觸或神經肌肉突觸的GABA系統，激發神經末梢放出抑制性神經傳遞介質，致使神經膜處於抑制狀態，從而阻斷神經衝動傳導而使昆蟲麻痹、拒食、死亡。 ^[4] 

(1)原料液中常存在可降解目標產物的雜質，如可水解目標產物的蛋白酶，因此要採用快速的分離純化方法除去影響目標產物穩定性的雜質；

(2)生物物質的生理活性大多是在體內的温度和條件下發揮作用的，對温度、pH值和化學試劑非常敏感，常因環境條件的變化而降低活性或失活，因此對分離純化提出了較為苛刻的要求；

(3)生物大分子常存在着分子式或分子結構相同、理化性質極其相似的分子及異構體，造成了常用方法難於分離的混合物。因此要用特殊的高效分離技術純化目標產物；

(4)生物產品——農用抗生素一般與人類生命息息相關。因此要求分離純化的過程必須除去原料中含有的熱源及具有免疫性的異源蛋白等對人體有害的物質，並防止這類物質在操作過程中從外界混入，但允許無害的少量雜質存在，要根據目標產物的使用目的。完全除去妨礙其性能發揮的雜質，但不像電子材料和無機材料要求得非常高的純度；

(5)原料中目標產物的濃度一般都很低，有時甚至是極其微量的，這樣就有必要對原料進行高度濃縮，因此下游加工過程的成本顯著增大，如酒精的濃度最高為10%。氨基酸為1%～5%，抗生素為0.1%～3%，工業酶為0.01%～0.1%，單克隆抗體為0.0001%～0.01%。通常產品的成本和售價同產品的原始濃度成反比，資料表明，生物產品分離純化費用通常佔製造總成本的40%～60%；

(6)分離純化困難，不少生物產品，由於沒有開發出技術上先進、經濟上可行的提取方法或提取收率太低、成本過高而不能投產。 ^[5] 

(1)預處理和固液分離：主要技術有過濾和離心，目的是去除高價無機離子和蛋白質以及發酵液中的不溶性固形物雜質和菌體細胞。過濾和離心相比。無論是投資費用還是運轉費用，前者都要小得多。因而首選方法應是過濾。但因發酵液中的不溶性固形物和菌體細胞均是柔性體，細胞個體很小，特別是細菌，過濾時形成的濾餅均是高度可壓縮性的，所以造成過濾困難。絮凝技術、助濾劑和合適的過濾設備是技術關鍵，近年來菌體細胞過濾技術進展較大。離心有離心沉降和離心過濾之分。如果產物在細胞內，收集細胞後就還要進行細胞的破碎和細胞碎片的分離，細胞碎片比細胞更難分離。

(2)提取(初步分離)：提取的目的是除去與產物性質差異較大的雜質，為後道精製工序創造有利條件。提取操作中，通常是目的產物要求有較大濃縮比的過程，根據原理不同抗生素的提取方法一般分為沉澱法、溶媒萃取法、柱層析法、吸附法等。

(3)精製(高度純化)：目的是除去與產物的物理化學性質比較接近的雜質。發酵濾液經粗提後，須進一步精製。上述的萃取、吸附、離子交換法當然也能用於精製，但技術上有所發展。目前抗生素精製還主要是藉助色譜技術。按照分離機理，色譜法可分為吸附色譜(液固色譜)、分配色譜、離子交換色譜和排阻色譜(凝膠色譜、分子篩色譜)。除了這幾種主要的色譜精製方法外，還有鹽析法、分子篩法、中間鹽轉移法、結晶和重結晶和晶體洗滌法等。最後的精製成品還需乾燥。乾燥的方法也很多，如真空乾燥、冷凍乾燥、紅外線乾燥等。

(4)成品製作：成品形式與產品的最終用途有關，有液態產品也有同態產品。 ^[5]