藥效團

藥效團是基於藥效特徵元素為基礎建立的模型。藥效特徵元素主要分為七種，包括：氫鍵供體、氫鍵受體、正負電荷中心、芳環中心、疏水基團、親水基團以及幾何構象體積衝撞。

一個有效的藥效團模型，一般包含3-5個有效的藥效團元素。如果模型中含有的藥效團元素數目過多，就可能導致在藥效團模型應用過程中無法產生結果的後果。

藥物分子與受體靶點發生作用時，要與靶點產生幾何匹配和能量匹配的活性構象。藥物化學家發現，藥物分子中的基團對於活性的影響不同，有些基團的變化對藥物與靶點之間的相互作用影響很大，有些則影響不大。對於這種差異的研究，人們發現具有相同活性的分子往往具有相同的某些特徵。因此，有人提出了藥效團的概念，來明確那些對活性有重要貢獻的特徵。這一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出，當時他提出藥效團指具有活性必需特徵的原子的分子框架。1977年Peter Gund把藥效團的概念進一步明確為“分子中的一組能夠識別受體，並能形成分子生物活性的結構特徵”Ref|1。此後的定義表述雖略有變化，但人們對藥效團的內涵基本已達成共識，概括地説，指對於活性起重要作用的結構特徵的空間排列形式Ref|2。

藥效團的識別主要有兩種方法，一種是基於受體的結構信息，分析受體與藥物分子的作用模式，來推斷可能的藥效團結構；另一種是在受體結構未知或作用機制尚不明確的情況，對一系列化合物進行藥效團研究，通過構象分析、分子疊合等方法，歸納得到對化合物活性起關鍵作用的一些基團的信息。基於活性化合物結構的藥效團識別過程一般先要對活性化合物進行選擇，挑選出適宜構建模型的分子，再用構象分析尋找分子的結合構象，對構象分析的結果進行分子疊合，從疊合結果確定藥效團。

藥效團是對一系列生物活性分子的總結，歸納了對活性起最重作用的結構特徵。藥效團模型可以通過構象搜索和分子疊合來模擬配體分子的活性構象，可以據此來推斷和解釋受體與配體分子之間可能的作用模式。藥效團模型還可以用來輔助分子的結構改造，對於結構複雜的分子，可以考慮保留藥效團結構對其進行簡化，這樣簡化的同時依然能保持生物活性。藥效團最直接的用途是用來判斷一個分子是否具有某一類的藥效特徵。近些年，隨着化合物數據庫和計算機技術的發展，用藥效團模型對數據庫的進行虛擬篩選得到了廣泛的應用，已經成為發現先導化合物的重要手段之一。

早期的藥效團研究往往以人們的經驗去判斷，隨着計算化學和藥物設計方法的發展，出現了多種藥效團識別軟件。藥效團研究已經發展成為一個系統，構象分析、分子疊合、藥效團識別能自動進行，整個過程較少引入人為的干預。這些藥物設計軟件的使用，大大提高了藥效團識別的效率以及精確度。應用較多的藥效團識別軟件有Sybyl中模塊DISCO（distance comparison）和GASP（genetic algoritym similarity program），以及Accelrys公司的Catalyst。這些軟件的主要區別在於對柔性構象的處理和藥效特徵結構的疊合。