糖皮質激素受體

GR廣泛存在於機體各種組織細胞中，幾乎所有細胞都是它的靶細胞，每個細胞的結合位點多在5000~20000之間，其表達量因組織不同各不相同。GR由約800個氨基酸構成的多肽組成，包括3個功能區，即氨基端的轉錄活化區、羧基端的糖皮質激素結合區和中間的DNA結合區，在機體內GR主要存在於細胞胞漿中，以非激活的未與激素結合的GR、激活的未與激素結合的GR、非激活的已與激素結合GR、激活的已與激素結合GR四種形式存在。我們通常注意已與激素結合的GR由非激活狀態向激活狀態的轉化。公認的GR結構是由激素結合亞單位和兩個90kd熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP 90）組成的複合體，分子量為300kd。熱休克蛋白輔助糖皮質激素受體維持一定的構型並處於未被激活狀態 ^[1]  。

發現的糖皮質激素受體包括正常的GRα和變異片段GRβ兩類亞型，兩者均為糖皮質激素受體基因同一轉錄產物通過不同的剪切方式剪切的結果。後者能與DNA結合，但不與類固醇結合，因此可能會通過干擾GRα與DNA結合，而成為類固醇的抑制物。GRα和GRβ的前727個氨基酸完全相同，從第728個氨基酸開始GRα有50個氨基酸序列，而GRβ只有15個氨基酸序列。在mRNA水平上，兩者都包含第1到第8外顯子，不同之處為GRα包含9α外顯子，而GRβ包含9β外顯子。GRα幾乎在所有組織和細胞中均有表達，在絕大多數細胞中其含量也遠遠超過GRβ，且糖皮質激素主要是通過結合GRα發揮其生物學效應。因此對GRα的表達、生化特點及生理功能等早就有了詳細的研究，但對GRβ的研究最近幾年才引起關注，研究發現GRβ對GRα的功能有拮抗作用，可能對糖皮質激素的生理及藥理功能起着重要的負性調節作用。 ^[2] 

青春期是大腦發育的關鍵時期，Johns Hopkins的研究人員發現，青春期一種應激激素水平升高會通過表觀遺傳學修飾影響關鍵基因的表達，從而使易感者產生嚴重的精神疾病。該研究給精神分裂症、嚴重抑鬱症等精神疾病的防治帶來了廣泛啓示。相關論文發表在新一期《Science》雜誌上。

研究人員發現了環境因素（如應激激素）對大腦產生生理學影響並引發精神疾病的機制，小鼠實驗顯示，青春期壓力能夠影響關鍵基因的表達，該基因編碼的關鍵神經遞質與心理機能和精神疾病有關。精神疾病的發展涉及了許多基因。研究人員認為環境因素對此也相當重要。

研究人員用小鼠模擬青少年遭受社會孤立的情形。他們將處於齧齒類青春期的健康小鼠隔離了三個星期，發現這並未影響它們的行為。但如果小鼠具有精神疾病的遺傳學傾向，這樣的隔離會使它們表現出精神疾病相關行為，例如極度活躍、無法在水池中正常游泳等。當這些行為異常的小鼠回到羣體中後，仍繼續表現出異常行為，意味着隔離產生的影響持續到了成人期。

研究人員表示，要在這些實驗中引起小鼠精神疾病相關行為，遺傳學風險因子是必要條件但不是充分條件，只有同時增加外部壓力（如社會孤立引起的糖皮質激素過量），才足以使小鼠產生顯著的行為變化。

在機體做出“戰鬥或逃跑”反應時，應激激素糖皮質激素的分泌水平會升高。研究人員在患精神疾病的小鼠體內也發現了糖皮質激素水平的增加。此外，他們還發現在與情緒控制和認知等高級腦功能相關的大腦區域中，神經遞質多巴胺的水平顯著降低。此前有臨牀研究顯示，精神分裂症、抑鬱症和情緒障礙患者的腦部多巴胺水平發生了改變，只不過人們還不清楚這其中的機制。

那麼糖皮質激素水平是否影響了腦部多巴胺水平和異常小鼠的成年行為模式呢？研究人員用化合物RU486阻斷細胞對糖皮質激素糖皮質激素的接收，發現異常小鼠的所有症狀都被平息。研究人員表示，小鼠遊得更久，其多巴胺水平正常化，而且也沒那麼亢奮了。RU486已經在難治癒的精神病性抑鬱症臨牀試驗中，顯示出了一些積極效果。

研究人員進一步發現，異常小鼠的酪氨酸羥化酶Th基因發生了甲基化，阻礙了該基因的功能，而這一基因的產物正是調節多巴胺水平的酶。如果沒有完全功能的Th，多巴胺水平就會異常低。

長期以來，科學家們關注着基因突變對基因功能的影響。近來，表觀遺傳學修飾的重要性日漸凸顯，這種修飾通過添加化學基團來影響DNA功能，不會改變DNA序列。基因突變是永久性的，而表觀遺傳學修飾可以是短暫的。

研究人員指出，有必要對家族中有精神疾病史的青少年採取更好的預防性看護，避免他們受到過多社交壓力（例如受到忽視）。隨着人們對糖皮質激素水平升高後級聯事件的瞭解，將有望開發出靶向性更強的精神疾病治療藥物，減少副作用。 ^[3] 

植物轉錄因子研究中，常用的誘導表達系統是利用鼠的糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）進行翻譯後誘導。其基本原理是：所研究的植物轉錄因子編碼序列與GR的類固醇結合結構域編碼序列融合。該轉錄因子能正常翻譯成蛋白質，但在沒有活性配體結合的情況下僅在細胞質中積累。其原因認為是無配體結合的類固醇結合域抑制了該轉錄因子的核定位、DNA結合和其它可能的活性。使用糖皮質激素誘導後，抑制作用被消除，該轉錄因子能迅速進入細胞核並表現出其功能。利用瞬間轉化的煙草原生質體首次測試了植物中使用GR融合蛋白的可行性，結果利用糖皮質激素的衍生物地塞米松（dexamethasone）和孕酮（progesterone）實現了誘導作用。用含有地塞米松的營養瓊脂培養植株或用誘導性混合物噴灑植株，一個糖皮質激素應答GAL4-VP16融合蛋白已用於誘導轉基因擬南芥和煙草中熒光素酶報告基因的表達。使用化學試劑後1h觀察到了轉錄因子調控的目標基因的誘導表達，且其表達量是劑量依賴的。在此研究中，糖皮質激素對野生型植株沒有明顯的影響。 ^[4]