真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）

為進一步指導和規範真實世界證據用於支持藥物研發和審評的有關工作，保障藥物研發工作質量和效率，國家藥品監督管理局組織制定了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，現予發佈。

特此通告。

國家藥監局

2020年1月3日 ^[1] 

國務院《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，均提出鼓勵研究和創制新藥。隨着一系列改革措施推進落實，藥物研發快速發展，新藥加速上市，同時對藥物研發工作的質量和效率提出了更高的要求。隨機對照臨牀試驗（RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，但其研究結論外推於臨牀實際應用時可能會面臨挑戰，或者存在傳統的藥物臨牀試驗可能難以實施或需高昂的時間成本等問題。近年來，如何利用真實世界證據評價藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發和監管決策中日益關注的熱點問題。

部分國外藥品監管機構已經對如何利用真實世界證據支持監管決策開展過較多研討，並體現在相關指導原則或框架文件中。國內尚無如何利用真實世界證據支持藥物研發與評價的相關指導文件。為進一步規範相關工作，促進藥物研發工作質量和效率的提升，國家藥監局相關部門組織學術界、製藥工業界以及相關機構代表等組成課題組，於2018年11月啓動了該指導原則的起草工作。

課題組在借鑑國外藥品監管機構相關工作框架和技術要求的基礎上，結合國內研發實際，梳理、研究和提煉了利用真實世界證據支持藥物研發和評價的一般原則和基本技術要求，形成了指導原則初稿。經數次研討後，形成《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（徵求意見稿）》，於2019年5—8月廣泛徵求意見，並收到千餘條反饋意見。國家局藥審中心組織對相關意見進行了彙總分析，進一步聽取了工業界和臨牀專家等各有關方的意見，並再次組織召開專家定稿會和內部研討，最終形成了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》。

《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》主要包括六個部分，並附有相關的詞彙表、示例、常用統計分析方法和中英文詞彙對照四個附件。主要內容包括：

（一）真實世界研究的相關定義

真實世界證據用於支持藥物研發和審評，首先要釐清真實世界研究的相關概念，避免陷入一些常見誤區。相關定義包括真實世界研究、真實世界數據、真實世界證據等。要避免將觀察性研究等同於真實世界研究、真實世界數據分析得到研究結果即真實世界證據、真實世界證據與傳統的RCT試驗是對立的等錯誤認識。

（二）真實世界數據的來源和適用性

指導原則梳理了國內真實世界數據的潛在來源，包括但不限於衞生信息系統、醫保系統、疾病登記系統、前瞻性研究設計中主動收集的反映患者健康狀況的數據等，以期為藥物研發時選擇適用的真實世界數據開拓思路。真實世界數據的適用性主要通過數據相關性和可靠性進行評估。申辦方應基於適用的真實世界數據進行分析，形成有效的真實世界證據，以回答特定的臨牀問題。

（三）真實世界證據支持藥物監管決策

真實世界證據用於支持藥物監管決策，包括為新藥註冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的説明書變更提供證據、為藥物上市後要求或再評價提供證據等。針對我國特有的名老中醫經驗方、中藥醫療機構製劑的人用經驗總結與臨牀研發，指南提出了採用真實世界研究與隨機臨牀試驗相結合的研發策略，為此類中藥的評價提供了參考。此外，真實世界證據還可以用於指導臨牀研究設計與精準定位目標人羣等。

（四）真實世界研究的基本設計

真實世界研究的基本設計包括實用臨牀試驗、使用真實世界數據作為對照的單臂試驗和觀察性研究等。需要明確的是，真實世界研究設計並不意味着與隨機等質量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發目的考慮。相較於RCT研究，真實世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應的調整，需要用到一些相對較複雜的統計模型和分析方法。附件3提供了真實世界研究部分常用的統計分析方法。

（五）真實世界證據的評價

真實世界證據評價應遵循的兩個主要原則，一是真實世界證據是否可以支持需要回答的臨牀問題；二是已有的真實世界數據是否可以通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統計分析得到所需的真實世界證據。

（六）與審評機構的溝通交流

任何以藥品註冊為目的對於真實世界證據的使用，都需要與審評機構進行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實世界證據的策略以及真實世界研究設計方案等方面達成共識。指南明確了進行溝通交流的時間點、溝通途徑及內容等。 ^[1] 

（一）背景與目的

隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，併為藥物臨牀研究普遍採用。RCT嚴格控制試驗入組、排除標準和其它條件，並進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計的影響，使得研究結論較為確定，所形成的證據可靠性較高。但RCT有其侷限性：一是RCT的研究結論外推於臨牀實際應用時面臨挑戰，如嚴苛的入排標準使得試驗人羣不能充分代表目標人羣，所採用的標準干預與臨牀實踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等；二是對於某些疾病領域，傳統RCT難以實施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病；三是傳統RCT或需高昂的時間成本。因此，在藥物研發和監管領域如何利用真實世界證據（Real World Evidence，RWE）評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關監管機構、製藥工業界和學術界共同關注且具有挑戰性的問題。

一是需要從概念上釐清真實世界證據的定義、範疇和內涵。

二是真實世界數據（Real World Data，RWD）是否適用於回答臨牀所關注的科學問題，所生成的真實世界證據能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問題，包括數據來源、數據標準、數據質量、數據共享、數據的基礎建設等，也對指南的制定提出了迫切需求。

三是利用真實世界數據的方法學有待規範。真實世界證據源於對真實世界數據的正確和充分分析，所採用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較複雜的模型、假設甚至人工智能和機器學習方法的應用等，對相關人員提出了更高的要求。

四是真實世界證據的適用範圍有待明確。真實世界證據與傳統RCT提供的證據均可以是藥物監管決策證據的組成部分，支持監管決策形成綜合、完整而嚴謹的證據鏈，從而提高藥物研發和監管的科學性和效率。因此，需要根據藥物研發和監管的現實情況明確真實世界證據的適用範圍，並能夠隨現實情況變化進行調整。

鑑於上述情況，本指南旨在釐清藥物研發和監管決策中真實世界證據的相關定義，指導真實世界數據收集以及適用性評估，明確真實世界證據在藥物監管決策中的地位和適用範圍，探究真實世界證據的評價原則，為工業界和監管部門利用真實世界證據支持藥物監管決策提供參考意見。本指導原則僅代表當前的觀點和認識，隨着研究和認識的深入將不斷修訂和完善。

（二）國內外監管機構在法規或指南制定方面的進展

2009年美國復甦與再投資法案對實效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推動作用。基於CER的真實世界環境的背景，真實世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更廣泛的應用。

美國於2016年12月通過《21世紀治癒法案》，鼓勵美國食品藥品監督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）開展研究並使用真實世界證據支持藥物和其它醫療產品的監管決策，加快醫藥產品開發。在該法案的推動下，2017-2019年FDA先後發佈了《使用真實世界證據支持醫療器械監管決策》《臨牀研究中使用電子健康檔案數據指南》《真實世界證據計劃的框架》和《使用真實世界數據和真實世界證據向FDA遞交藥物和生物製品資料》。

歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）於2013年參與的GetReal Initiative項目，致力於開發出收集與綜合RWE的新方法，以便更早地用於藥品研發和醫療保健決策過程中。EMA於2014年啓動了適應性許可試點項目，探索利用真實世界數據包括觀察性研究數據等用於監管決策的可行性。2017年藥品局總部（Heads of Medicines Agencies，HMA）與EMA聯合成立大數據工作組，旨在使用大數據改進監管決策並提高證據標準，其中RWE是大數據的一個子集，包括電子健康檔案、登記系統、醫院記錄和健康保險等數據。

日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品註冊技術要求協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）層面提出更高效利用真實世界數據開展上市後藥物流行病學研究的技術要求新議題。

事實上，全球使用真實世界數據對醫療產品進行安全性評價已經積累了豐富的實踐經驗，例如2008年美國FDA啓動了哨點計劃，利用現有的電子醫療健康數據實現對上市後醫療產品安全性的主動監測。

我國系統性開展使用真實世界證據支持藥物監管決策的工作尚處於起步階段。國家藥品監管部門在審評審批實踐中開始應用真實世界證據，相關示例參見附2。

真實世界研究是指針對預設的臨牀問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基於這些數據衍生的彙總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨牀證據（真實世界證據）的研究過程（如圖1所示）。

真實世界研究所產生的真實世界證據既可用於支持藥物研發與監管決策，也可用於其它科學目的（如不以註冊為目的的臨牀決策等）。本指南主要用於支持藥物監管決策、以臨牀人羣為研究對象的真實世界研究，個別情形下也會涉及更廣泛的自然人羣，如疫苗等健康人羣的預防用藥。

真實世界研究的類型大致分為非干預性（觀察性）研究和干預性研究。前者包括不施予任何干預措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴於日常醫療實踐；後者與前者最大的不同是主動施予某些干預措施，如實用臨牀試驗（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由於真實世界研究的多樣性、設計的複雜性、分析方法的高要求和對結果解釋的不確定性，對藥物的安全性和有效性的評價以及監管決策提出了更高的要求。

（一）真實世界數據

1.定義

真實世界數據是指來源於日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。並非所有的真實世界數據經分析後都能成為真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。

2.真實世界數據的來源

真實世界數據的常見來源包括但不限於：

（1）衞生信息系統（Hospital Information System，HIS）：類似於電子健康檔案，包括結構化和非結構化的患者記錄，如患者的人口學特徵、臨牀特徵、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨牀結局等。

（2）醫保系統：包含患者基本信息、醫療服務利用、診斷、處方、結算、醫療付費和計劃保健等結構化字段的數據。

（3）疾病登記系統：特定疾病（通常是慢性病）患者的數據庫，通常來源於醫院的疾病人羣隊列登記。

（4）國家藥品不良反應監測哨點聯盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用醫療機構電子數據建立藥品及醫療器械安全性的主動監測與評價系統。

（5）自然人羣隊列和專病隊列數據庫：國內已經建立或正在建立的自然人羣隊列和專病隊列數據庫。

（6）組學相關數據庫：採集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環境相互作用的組學相關信息，如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質組學的數據庫。

（7）死亡登記數據庫：由醫院、疾病預防控制中心和户籍部門聯合確認的死亡登記所形成的數據庫。

（8）患者報告結局數據：由患者自行填報的自我評估或測量的數據。

（9）來自移動設備端的數據：應用醫用移動設備，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關數據。

（10）其他特殊數據源：部分地區醫療機構根據相關政策、法規，因臨牀急需進口少量境外已上市藥品等用於特定醫療目的而生成的有關數據；為特殊目的創建的數據庫，如法定報告傳染病數據庫、國家免疫規劃數據庫等。

3.數據標準

統一的數據標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，並能與其它數據庫之間共享信息。遞交的數據應當在數據標準的規劃、數據的採集和編碼及儲存、分析數據的格式、數據的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統一的標準。

（二）數據的適用性

真實世界數據的適用性主要通過數據相關性和可靠性進行評估。

1.相關性

評估真實世界數據是否與所關注的臨牀問題密切相關，其重要因素包括但不限於：

（1）是否包含與臨牀結局相關的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學和臨牀特徵、協變量、隨訪時間、結局變量等；

（2）臨牀結局定義是否準確，相應的臨牀意義是否明確；

（3）真實世界數據中的患者對於研究的目標人羣是否具有代表性；

（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪時間以證明療效並獲取充分的潛在安全性事件。

2.可靠性

真實世界數據的可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。

（1）完整性：真實世界數據無法避免數據缺失問題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當數據缺失比例超過一定限度時，尤其涉及研究的關鍵變量時，例如影響研究結局的諸多重要預後協變量缺失或變量值缺失，會加大研究結論的不確定性，此時，需要慎重考慮該數據能否支持產生真實世界證據。

（2）準確性：數據的準確性極為重要，通常需要參照較權威的數據來源進行識別或驗證。數據元素和轉化數據的算法均應保證其正確。數據的準確性還反映在數據的一致性和合理性上，一致性包括數據庫內部的相關數據標準、格式和計算方法等必須一致；合理性包括變量數值的唯一性、合理的區間和分佈、相關變量的預期依從關係以及時變型變量是否按預期改變等。

（3）透明性：數據的來源、收集與治理的全過程應透明、清晰，並具有可溯源性，尤其是關鍵的暴露、協變量以及結局變量等應能追溯到源數據。數據的透明性還包括數據的可及性、數據庫之間的信息共享和對患者隱私的保護方法的透明。

（4）質量保證：真實世界數據的可靠性需考慮數據質量，質量保證的措施包括但不限於：數據收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數據字典；是否遵守採集關鍵數據點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數據有關的研究計劃、協議和分析計劃的時間安排；用於數據元素採集的技術方法是否充分，包括各種來源數據的集成、藥物使用和實驗室檢查數據的記錄、隨訪記錄、與保險數據的鏈接以及數據安全等。

（三）真實世界證據

真實世界證據是指通過對適用的真實世界數據進行恰當和充分的分析所獲得的關於藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨牀證據，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨牀試驗等干預性研究獲得的證據。

真實世界證據應用於支持藥物監管決策，涵蓋上市前臨牀研發以及上市後再評價等多個環節。例如，為新產品批准上市提供有效性或安全性的證據；為已獲批產品修改説明書提供證據，包括增加或修改適應症，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人羣，增加實效比較信息，增加安全性信息等；作為上市後要求的一部分支持監管決策的證據等。

下面是真實世界證據支持藥物監管決策的某些應用範圍，但並不排除其它合理的應用。

（一）為新藥註冊上市提供有效性和安全性的證據

根據不同疾病的特徵、治療手段的可及性、目標人羣、治療效果和其它與臨牀研究相關的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥註冊上市提供支持性證據。

常見的為新藥註冊上市提供有效性和安全性證據的真實世界研究有：使用真實世界數據獲得的結局或安全性數據的隨機臨牀試驗，包括PCT設計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而採用基於真實世界證據作為外部對照的單臂臨牀試驗。

（二）為已上市藥物的説明書變更提供證據

對於已經上市的藥物，新增適應症通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優的研究設計時，採用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據支持新增適應症可能更具可行性和合理性。

在兒童用藥等領域，利用真實世界證據支持適應症人羣的擴大也是藥物監管決策可能適用的情形之一。

總的來説，真實世界證據支持已上市藥物的説明書變更主要包括以下幾種情形：

1.增加或者修改適應症；

2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；

3.增加新的適用人羣；

4.添加實效比較研究的結果；

5.增加安全性信息；

6.説明書的其它修改。

（三）為藥物上市後要求或再評價提供證據

基於RCT證據獲批的藥物，通常由於病例數較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數據對藥物在真實醫療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，並不斷根據真實世界證據做出決策調整。

（四）名老中醫經驗方、中藥醫療機構製劑的人用經驗總結與臨牀研發

對於名老中醫經驗方、中藥醫療機構製劑等已有人用經驗藥物的臨牀研發，在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨牀試驗相結合，探索臨牀研發的新路徑。

應用真實世界證據支持已有人用經驗中藥的臨牀研發策略可以有多種，應根據產品的特點、臨牀應用情況以及數據適用性等方面的考慮，選擇不同的研發策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規臨牀研發中I期和/或II期臨牀試驗，用於初步探索臨牀療效和安全性；在觀察性研究的基礎上，再通過RCT或PCT進一步確證已有人用經驗中藥的有效性，為產品的註冊上市提供支持證據。如果經過評價，存在適用的高質量真實世界數據，且通過設計良好的觀察性研究形成的真實世界證據科學充分，也可與藥品監管部門溝通，申請直接作為支持產品上市的依據。

針對觀察性研究與RCT或PCT研究相結合的研發策略，其實現也可以有多種路徑，圖2和圖3是可能路徑中的兩種，但不限於此。圖2是觀察性研究與RCT研究相結合的路徑，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應儘可能地收集既往與使用該藥品有關的真實世界數據，包括所有可能的協變量；制定數據清理規則；選擇可能的對照；對數據質量進行評估；採用恰當的統計方法進行全面詳細的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨牀應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由於有了第一階段的研究基礎，該階段可以將前瞻性觀察性研究設計得更加周密，包括數據的採集及其系統、數據的質量控制、數據清理的規則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進展到某一時期，如果數據分析結果與回顧性觀察性研究結果一致，且繼續顯現出該藥品在臨牀應用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據較充分，也可以直接進行確證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的週期可被前瞻性觀察性研究所覆蓋，後者可以在RCT研究開始前結束，也可與RCT研究同時結束，甚至在RCT研究結束後繼續延展一段時間，以積累更充分的真實世界證據，或用於其他目的，如增加適應症或擴大適用人羣範圍等。

觀察性研究與PCT研究相結合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨牀應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究，它所提供的證據可以用於支持其臨牀有效性和安全性的評價。

已有人用經驗中藥的臨牀研發應根據產品的特點、基礎研究的信息（如毒理試驗）、臨牀應用情況、既往臨牀實踐的有效數據積累等採取恰當的策略，並不侷限於上述兩種可能的策略。

（五）真實世界證據用於監管決策的其它應用

1.指導臨牀研究設計

利用真實世界證據指導臨牀研究設計有着現實的用途。例如，前述兩種中藥臨牀研發的路徑，都採用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證據，包括疾病的自然史、疾病在目標人羣的流行率、標準化治療的療效和效果以及與療效和效果有關的關鍵協變量在目標人羣中的分佈和變化等，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的應用是真實世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據，有助於審評中對設計合理性的判斷。

2.精準定位目標人羣

精準醫療旨在更好地預測藥物對特定人羣（亞組）的治療獲益和風險，基於真實世界數據的真實世界證據為精準醫療提供了可能。例如，傳統臨牀試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇顧及亞組效應，使得潛在的治療應答者或具有嚴重副作用的高風險人羣的重要信息不能充分體現，從而導致目標人羣失準。由於真實世界數據往往是不同類型的大數據，通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據以支持更精準的目標人羣定位。

對於靶向治療藥物的臨牀前和早期臨牀研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人羣隊列中的組學數據、公共基因庫信息以及相關的臨牀資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的目標靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人羣定位。

（一）實用臨牀試驗

實用臨牀試驗又稱實操臨牀試驗和實效臨牀試驗，是指儘可能接近真實世界臨牀實踐的臨牀試驗，是介於RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預既可以是標準化的，也可以是非標準化的；既可以採用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準較寬泛，對目標人羣更具代表性；對干預結局的評價不侷限於臨牀有效性和安全性；PCT一般使用臨牀終點，而避免使用傳統RCT中可能使用的替代終點；可以同時考慮多個對照組，以反映臨牀實踐中不同的標準化治療；一般不設安慰劑對照；在大多數情況下不採用盲法，但對於如何估計和糾正由此產生的測量偏倚，需給予足夠的重視；數據的收集通常依賴於患者日常診療記錄。與觀察性研究不同的是，PCT是干預性研究，儘管其干預的設計具有相當的靈活性。

例如，一項以患者為中心的、評價不同劑量阿司匹林的獲益和長期有效性的研究採用了隨機化的PCT設計，研究納入患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風險缺血事件的患者，隨機分配到兩個不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫療保健），主要終點為來自電子健康檔案和保險索賠數據庫的全因死亡、非致死性心梗導致的住院以及由中風引起的住院的複合終點。

設計PCT時還應考慮以下因素：①收集到的數據是否適用於支持產生真實世界證據；②治療領域和干預措施等是否符合各種形式的常規臨牀實踐；③是否具有足夠的可以用於評價的病例數（特別是臨牀結局罕見的情況）；④參與PCT的各試驗中心甚至不同的數據庫之間對終點的評價和報告方法是否一致；⑤是否採用隨機化方法控制偏倚；⑥當盲法不可行時，應考慮非盲對結局變量（特別是患者報告的結局）可能產生的影響，可使用不受治療分組影響的終點（如中風、腫瘤大小等），以減少非盲帶來的可能偏倚。

由於PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設計和統計分析較為複雜，所需的樣本量通常遠超RCT設計。PCT如果採用隨機化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩健的因果推斷。由於是在更接近真實臨牀實踐環境下開展的研究，PCT所獲得的證據在多數情況下被視為是較好的真實世界證據。

（二）使用真實世界證據作為外部對照的單臂試驗

單臂臨牀試驗也是驗證研究藥物有效性和安全性的一種方法。例如，針對某些罕見病的臨牀試驗，由於病例稀少導致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機對照試驗往往存在倫理問題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊列形成的真實世界數據作為外部對照的基礎。

外部對照主要用於單臂試驗，可以是歷史對照也可以是平行對照。歷史外部對照以早先獲得的真實世界數據作為對照，需考慮不同歷史時期對疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等對可比性的影響；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數據作為對照。採用外部對照需考慮目標人羣的可比性對真實世界證據的影響；對於接受其它干預措施的病人的數據，應考慮是否有足夠的協變量以支持正確和充分的統計分析。

使用外部對照具有侷限性，主要包括醫療環境不同、醫療技術隨時間變化、診斷標準不同、結局的測量和分類不同、患者的基線水平不同、干預多樣化、數據質量難以保證等。這些侷限使得研究對象的可比性、研究結果的精確性、研究結論的可靠性和外推性等均面臨挑戰。

為克服或減少這些侷限，一是要確保所採集的數據符合真實世界數據的適用性要求。二是採用平行外部對照設計要優於歷史對照，平行外部對照可採用疾病登記模式，保障數據記錄儘可能完整、準確。三是採用恰當的統計分析方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬匹配對照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來評價已知或已測的混雜因素和未知或不可測量的混雜因素以及模型假設對分析結果的影響。

（三）觀察性研究

觀察性研究所採集的數據接近真實世界，其最主要的侷限在於存在各種偏倚、數據質量難以保證、已知或已測和未知或不可測量的混雜因素較難識別等，使得研究結論具有很大的不確定性。

觀察性研究所收集的數據是否適合產生真實世界證據，以支持監管決策，關注要點至少應包括：①數據特徵：例如，數據來源及其質量、研究的人羣、暴露和相關終點的數據採集、記錄的一致性、數據治理過程、缺失數據的描述等；②研究設計和分析：例如，有無合適的陽性對照，是否考慮了潛在未測或不可測混雜因素以及可能的測量結果的變異，分析方法是否嚴謹、透明且符合監管要求等；③結果的穩健性：為保證結果的穩健性，預先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統計診斷方法。

觀察性研究的主要分析方法是因果推斷（見附3）。

評價真實世界證據應依從兩個主要原則：真實世界證據是否可以支持需要回答的臨牀問題；已有的真實世界數據是否可以通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統計分析得到所需的真實世界證據。

（一）真實世界證據和其所支持的臨牀問題

在決定使用包括真實世界證據在內的任何證據之前，首先應明確需要回答的臨牀問題。例如，藥品上市後和其它藥品聯合使用的安全性考慮；已獲批產品的新增適應症研究；為某罕見病的單臂臨牀試驗建立穩健可靠的歷史或者外部對照等。其次需要考慮使用真實世界證據是否能夠回答面對的臨牀問題，應從科學方面的有效性（例如，科學上的可解釋性、假設的合理性、I類誤差控制等）、監管要求（是否與其他監管要求衝突、有無特殊疾病領域的監管要求等）、倫理方面的問題（如果不使用真實世界證據是否會帶來倫理問題）和可操作性（例如，是否有獨立統計師以及確保統計師對結局變量的盲態，以避免匹配時可能帶來的偏倚；是否有其他操作上的挑戰等）四個方面評價。以上問題綜合考慮，是衡量真實世界證據應用的重要準則。

（二）如何從真實世界數據到真實世界證據

一般至少應考慮以下幾點：①研究環境和數據採集接近真實世界，如更有代表性的目標人羣，符合臨牀實踐的干預多樣化，干預的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統一等；⑤恰當的統計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數據處理、充分的敏感性分析等；⑥證據的透明度和再現性；⑦合理的結果解釋；⑧各相關方達成共識。

需要特別注意的是，所有與產生真實世界證據相關的研究設計、假設以及具體定義，均應事先在研究方案中明確闡述。事後補充的數據引用、定義、分析以及解釋，通常不能用於監管決策。

以藥品註冊為目的使用真實世界證據，需要與藥品審評部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實世界證據以及開展真實世界研究等方面達成共識。

申請人計劃使用真實世界證據支持藥品註冊事項時，在研究實施前，應當按照藥品審評部門的溝通交流途徑主動提出溝通交流申請，就研究目標、真實世界證據使用的可行性、研究設計、數據收集和分析方法等方面進行書面或會議的溝通與討論。

申請人完成真實世界研究後，計劃遞交申報資料前，也應當申請與審評部門進行溝通交流，就研究的實施情況、研究結果與結論、申報資料要求等內容進行溝通確認。

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1.真實世界研究有關詞彙表

2.真實世界證據應用示例

3.真實世界研究常用統計分析方法

4.真實世界研究有關中英文詞彙對照 ^[1] 

真實世界數據（Real World Data，RWD）既可用於支持藥物研發與監管決策，也可用於其它科學目的，是加快醫藥產品開發的有力補充。如何利用真實世界證據評價藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發和監管決策中日益關注的熱點問題。

世界各國的監管機構如FDA、歐盟藥品管理局EMA、日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）等對於使用真實世界數據對醫療產品進行安全性評價已經積累了豐富的實踐經驗。中國系統性開展使用真實世界證據支持藥物監管決策的工作尚處於起步階段，但此次文件的出台，意味着加入ICH之後，中國的監管機構進一步與全球標準進行對接。

為進一步規範相關工作，促進藥物研發工作質量和效率的提升，國家藥監局相關部門組織學術界、製藥工業界以及相關機構代表等組成課題組，於2018年11月啓動了該指導原則的起草工作。

經數次研討後，形成《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（徵求意見稿）》，於2019年5-8月廣泛徵求意見，最終形成了此次《指導原則》。

以往，隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，但其研究結論外推於臨牀實際應用時可能會面臨挑戰，或者存在傳統的藥物臨牀試驗可能難以實施或需高昂的時間成本等問題。

RCT嚴格控制試驗入組、排除標準和其它條件，並進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計的影響，使得研究結論較為確定，所形成的證據可靠性較高。但RCT有其侷限性：一是RCT的研究結論外推於臨牀實際應用時面臨挑戰，如嚴苛的入排標準使得試驗人羣不能充分代表目標人羣，所採用的標準干預與臨牀實踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等；二是對於某些疾病領域，傳統RCT難以實施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病；三是傳統RCT或需高昂的時間成本。

因此，在藥物研發和監管領域如何利用真實世界證據（Real World Evidence，RWE）評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關監管機構、製藥工業界和學術界共同關注且具有挑戰性的問題。

一是需要從概念上釐清真實世界證據的定義、範疇和內涵。二是真實世界數據（Real World Data，RWD）是否適用於回答臨牀所關注的科學問題。三是利用真實世界數據的方法學有待規範。四是真實世界證據的適用範圍有待明確。

鑑於上述情況，此次指南旨在釐清藥物研發和監管決策中真實世界證據的相關定義，指導真實世界數據收集以及適用性評估，明確真實世界證據在藥物監管決策中的地位和適用範圍，探究真實世界證據的評價原則，為工業界和監管部門利用真實世界證據支持藥物監管決策提供參考意見。本指導原則僅代表當前的觀點和認識，隨着研究和認識的深入將不斷修訂和完善。

真實世界研究是指針對預設的臨牀問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基於這些數據衍生的彙總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨牀證據（真實世界證據）的研究過程。

真實世界研究所產生的真實世界證據既可用於支持藥物研發與監管決策，也可用於其它科學目的（如不以註冊為目的的臨牀決策等）。

真實世界數據是指來源於日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。並非所有的真實世界數據經分析後都能成為真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。

真實世界數據的常見來源包括但不限於：衞生信息系統（Hospital Information System，HIS），醫保系統，疾病登記系統，國家藥品不良反應監測哨點聯盟，自然人羣隊列和專病隊列數據庫，組學相關數據庫，死亡登記數據庫，患者報告結局數據，來自移動設備端的數據等。

統一的數據標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，並能與其它數據庫之間共享信息。遞交的數據應當在數據標準的規劃、數據的採集和編碼及儲存、分析數據的格式、數據的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統一的標準。

《指導原則》給出了一些應用範圍，但不僅限於以下領域。

一是為新藥註冊上市提供有效性和安全性的證據：根據不同疾病的特徵、治療手段的可及性、目標人羣、治療效果和其它與臨牀研究相關的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥註冊上市提供支持性證據。

二是為已上市藥物的説明書變更提供證據：對於已經上市的藥物，新增適應症通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優的研究設計時，採用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據支持新增適應症可能更具可行性和合理性。

在兒童用藥等領域，利用真實世界證據支持適應症人羣的擴大也是藥物監管決策可能適用的情形之一。

三是為藥物上市後要求或再評價提供證據。

四是名老中醫經驗方、中藥醫療機構製劑的人用經驗總結與臨牀研發。

五是用於監管決策的其它應用，如指導臨牀研究設計，精準定位目標人羣。

例如，傳統臨牀試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇顧及亞組效應，使得潛在的治療應答者或具有嚴重副作用的高風險人羣的重要信息不能充分體現，從而導致目標人羣失準。由於真實世界數據往往是不同類型的大數據，通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據以支持更精準的目標人羣定位。

對於靶向治療藥物的臨牀前和早期臨牀研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人羣隊列中的組學數據、公共基因庫信息以及相關的臨牀資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的目標靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人羣定位。 ^[2]