濕法制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料經加工製成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。

幾乎所有的固體制劑的製備過程都離不開制粒過程。所製成的顆粒可能是最終產品，如顆粒劑；也可能是中間產品，如片劑。

制粒操作使顆粒具有某種相應的目的性，以保證產品質量和生產的順利進行。如在顆粒劑、膠囊劑中顆粒是產品，制粒的目的不僅僅是為了改善物料的流動性、飛散性、黏附性及有利於計量準確、保護生產環境等，而且必須保證顆粒的形狀大小均勻、外形美觀等。而在片劑生產中顆粒是中間體，不僅要改善流動性以減少片劑的重量差異，而且要保證顆粒的壓縮成型性。制粒方法有多種，制粒方法不同，即使是同樣的處方不僅所得制粒物的形狀、大小、強度不同，而且崩解性、溶解性也不同，從而產生不同的藥效。因此，應根據所需顆粒的特性選擇適宜的制粒方法。

在醫藥生產中廣泛應用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒、幹法制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應用最為廣泛。此外，還有一種新型制粒法――液相中晶析制粒法。

濕法制粒機理 濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，使粉粒間產生黏着力，然後在液體架橋與外加機械力的作用下製成一定形狀和大小的顆粒的方法。經乾燥後最終以固體橋的形式固結。

制粒屬於特殊工種，也屬於技術工種，我國幾千家製藥廠生產上萬種藥品，制粒工人做出了巨大貢獻。因職業病去世跟工傷事故每天都有發生。所以製藥員工必須熟悉產品,設備的安裝、調試、投入運行的步驟和安全防範知識。

制粒粉塵和工傷較多，一般醫藥、食品、化工等企業需要制粒生產。制粒機械設備要定期維護保養，尤其是制粒烘箱、沸騰乾燥機、濕法機，這些屬於制粒主要設備。機械設備每天運行不得超過18小時，否則長時間會引起乙醇粉塵爆炸的風險，有些製藥廠需要三班倒工作，建議每班控制在6個小時內。 ^[1] 

制粒崗位操作職責，制粒工藝流程需要多人操作完成，帶班班長要認真負責，嚴格監督、協助團隊、填寫批生產記錄，加強安全意識，完成好當批工作產量。 ^[2] 

按照國際化標準，製藥廠每年需停產一季度檢修緩衝期，一年生產不得超過九個月。國家藥監局對藥品越來越嚴格，尤其是片劑、膠囊等藥品，2020年起大多藥品規定有效期在一年左右。所以很多製藥廠都是庫存一季度藥品後停產，這樣不會造成任何損失，進一步加大了安全保障。

為了保證安全生產，保障公司的財產不受損失、人員不受傷害，機械設備、空調循環、配電房、輔助機房等，要做到安全運行、隱患排查。製藥公司（廠）必須要派人24小時安全值班。

稱量崗位在製藥工序是比較重要的環節，稱量崗位需要把原料跟輔料過篩，然後分開或混合一起稱量，大多用配料機器自動出料稱重，節省了人力，少數原輔料需要人工稱重，稱重過後放在暫存間發放給制粒崗位。

制粒崗位製劑生產過程中是非常重要的環節，過去都是老工藝在操作中人工操作居多，對藥品極易造成污染，也對人體健康造成了影響。國家GMP驗證統一實行新工藝，原料與人隔離，採用全自動制粒生產線，生產符合國際化標準，大大減少了污染，藥品品質明顯提升。 ^[3] 

1、檢查稱量崗位是否有QA人員簽發的清場合格證、所使用磅秤、粉碎機、振動篩、稱重配料機、器具是否清潔、齊全等，符合要求後才能配料生產操作。

2、檢查制粒崗位是否有QA人員簽發的上批藥品生產結束後清場合格證、所使用的乾燥機、濕法、顆粒機、整粒機、混合機、器具是否清潔、齊全等，符合要求後才能制粒生產操作。

3、到稱量崗位領取當批生產的物料

4、濕法混合制軟材

5、制粒

6、烘箱或沸騰機乾燥

7、整粒

8、總混後將當批顆粒放入容器料斗，並稱重紀錄送入中間站（取樣、檢驗）。

制粒工藝可能會決定片劑質量的好壞（壓片與包衣也可能會決定片劑質量的好壞），嚴格執行一班一批，嚴禁多批多料一起生產總混混批，禁止不同品種藥品、食品共線生產，不得違反GMP規定，否則收回GMP證書。

粒子間的結合力

制粒時多個粒子粘結而形成顆粒，Rumpf提出粒子間的結合力有五種不同方式：

固體粒子間發生的引力來自範德華力（分子間引力）、靜電力和磁力。這些作用力在多數情況下雖然很小，但粒徑＜50μm時，粉粒間的聚集現象非常顯著。這些作用隨着粒徑的增大或顆粒間距離的增大而明顯下降，在幹法制粒中範德華力的作用非常重要。

自由可流動液體

（freely movable liquid）產生的界面張力和毛細管力 以可流動液體作為架橋劑進行制粒時，粒子間產生的結合力由液體的表面張力和毛細管力產生，因此液體的加入量對制粒產生較大影響。液體的加入量可用飽和度S表示：在顆粒的空隙中液體架橋劑所佔體積（VL）與總空隙體積（VT）之比，即 。

液體在粒子間的充填方式由液體的加入量決定，參見圖16-25。(A)乾粉狀態；(a)S≤0.3時，液體在粒子空隙間充填量很少，液體以分散的液橋連接顆粒，空氣成連續相，稱鐘擺狀（pendular state）；(b)適當增加液體量0.3連續相，空隙變小，空氣成分散相，稱索帶狀(funicularstate)；(c)液體量增加到充滿顆粒內部空隙（顆粒表面還沒有被液體潤濕）S≥0.8時，稱毛細管狀(capillary state)；(d)當液體充滿顆粒內部與表面S≥1時，形成的狀態叫泥漿狀(slurry state)。毛細管的凹面變成液滴的凸面。

一般，在顆粒內液體以懸擺狀存在時，顆粒鬆散；以毛細管狀存在時，顆粒發粘，以索帶狀存在時得到較好的顆粒。可見液體的加入量對濕法制粒起着決定性作用。

不可流動液體

（immobile liquid）產生的附着力與粘着力 不可流動液體包括高粘度液體和吸附於顆粒表面的少量液體層（不能流動）。因為高粘度液體的表面張力很小，易塗布於固體表面，靠粘附性產生強大的結合力；吸附於顆粒表面的少量液體層能消除顆粒表面粗糙度，增加顆粒間接觸面積或減小顆粒間距，從而增加顆粒間引力等，如圖16-26A[11]。澱粉糊制粒產生這種結合力。

（solid bridges） 固體橋（圖16-26B）形成機理可由以下幾方面論述。①結晶析出?架橋劑溶液中的溶劑蒸發後析出的結晶起架橋作用；②粘合劑固化?液體狀態的粘合劑乾燥固化而形成的固體架橋；③熔融?由加熱熔融液形成的架橋經冷卻固結成固體橋。④燒結和化學反應產生固體橋。制粒中常見的固體架橋發生在粘合劑固化或結晶析出後，而熔融?冷凝固化架橋發生在壓片，擠壓制粒或噴霧凝固等操作中。

粒子間機械鑲嵌

(mechanical interlocking bonds) 機械鑲嵌發生在塊狀顆粒的攪拌和壓縮操作中。結合強度較大（如圖16-26C），但一般制粒時所佔比例不大。

由液體架橋產生的結合力主要影響粒子的成長過程，制粒物的粒度分佈等，而固體橋的結合力直接影響顆粒的強度和其它性質，如溶解度。

濕法制粒首先是液體將粉粒表面潤濕，水是制粒過程中最常用的液體，制粒時含濕量對顆粒的長大非常敏感。研究結果表明，含濕量與粒度分佈有關，即含濕量大於60%時粒度分佈較均勻，含濕量在45%～55%範圍時粒度分佈較寬。科學家們為找到最適宜含濕量的計算方法作了不少努力，普遍認為濕式轉動制粒時第一粒子間的液體以毛細管狀存在。

從液體架橋到固體架橋的過渡

在濕法制粒時產生的架橋液經乾燥後固化，形成一定強度的顆粒。從液體架橋到固體架橋的過渡主要有以下二種形式：

架橋液中被溶解的物質

（包括可溶性粘合劑和藥物）經乾燥後析出結晶而形成固體架橋。

高粘度架橋劑靠粘性使粉末聚結成粒

乾燥時粘合劑溶液中的溶劑蒸發除去，殘留的粘合劑固結成為固體架橋。