滴丸製劑

滴丸劑是指固體或液體藥物與基質加熱熔融成溶液、混懸液或者乳液後，滴入不相溶的冷凝液中，。滴丸劑是固體分散體的一種形式。滴丸的發展史可以追溯到早在1933年丹麥首次製成的維生素甲丁滴丸，相繼報道的有維生素A、AD、 ADB1及ADB1C苯巴比妥及酒石酸銻鉀等滴丸。此後由於製備工藝、製造理論尚不成熟，不能解決生產上的問題，無法保證產品質量，因此以後這個劑型銷聲匿跡了。直到60年代末我國藥學工作者受到西藥倍政灰黃黴素製成滴丸的啓示，辛勤的作了大量的研究工作後，使滴丸劑的理論、應用範圍和生產設備等有了很大的進展，並具備了工業化生產的條件。1971年我國就上市了芸香油滴丸，1977年我國藥典開始收載滴丸劑型，使中國藥典成為國際上第一個收載滴丸劑的藥典。可以説，滴丸劑已成為我國獨有的劑型。

1速效、高效滴丸

藥物在固體分散體中所處的狀態是影響藥物溶出速率的重要因素。速效、高效滴丸中，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態存在，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用。此類滴丸一般採用水溶性基質，如聚乙二醇（PEG4000，PEG6000）、聚氧乙烯吡咯烷酮類(PVP)、泊洛沙姆等。使其在體內迅速釋放藥物，迅速緩解症狀。例如複方丹蔘滴丸和複方丹蔘的其他劑型相比，具有比表面積大、溶出速率快的特點，其舌下含服，經舌黏膜吸收，直接進入血循環，3分鐘起效，可以作為緩解心絞痛的急救藥，而複方丹蔘片為生藥磨粉壓片，只能口服，起效緩慢。郭建平等考察了葛根黃酮滴丸和愈風寧心片（主藥均為葛根）的兔體內藥動學發現葛根黃酮滴丸的AUX0-24為風寧心片的兩倍，愈風寧心片的HPLC達峯時間則是葛根黃酮滴丸的兩倍，葛根黃酮滴丸藥效更快，生物利用度更高。。國內聯苯雙酯的常用製劑為滴丸和片劑,但不同製劑的生物利用度及體外溶出度存在非常顯著的差異,滴丸在人體內的生物利用度為片劑的2 倍多,臨牀應用結果表明,聯苯雙酯滴丸的劑量為片劑的三分之一時,臨牀療效無顯著差異.葉素霞等考察了寧心滴丸和黃楊寧片（其主藥都為環維黃楊星D）的溶出度，結果發現，在10 分鐘時滴丸的溶出度達到85.7%，而片劑只有52.6%，滴丸的溶出量大於片劑，更易於吸收。雷公藤滴丸是將雷公藤醋酸乙酯提取物、PEG4000、硬脂酸和石蠟按1：3.60：0.32：0.08的比例製成的滴丸，分別應用其及片劑採用隨機、平行對照法治療類風濕性關節炎180例，滴丸組的用量僅為片劑組的1/3，而療效一致，其副作用卻明顯低於片劑，明顯提高了生物利用度。

2緩釋、控釋滴丸

緩釋是使滴丸中的藥物在較長時間內緩慢溶出．而達長效。控釋是使藥物在滿丸中以恆定速度溶出藥物．其作用可達數日以上。緩控釋滴丸滴丸能夠提高難溶性藥物的溶出度，所以是製備難溶性藥物緩控釋製劑的較好劑型。如氯黴素控釋眼用滴丸以水不溶性、對眼無刺激、熔點較低的無味氯黴素作為緩釋基質，實驗表明，本品可在眼內恆速釋藥10天，在淚液中的濃度為199.25mg/l，相當於10天中用氯黴素眼藥水不停地以每8.4分鐘滴眼一次後的濃度，其治療沙眼與預防紅眼病的效果（有效率99.31%）均優於對照品利福平眼藥水（73.85%）。

3腸溶滴丸

腸溶滴丸是採用在胃液中不溶而在腸液中溶解的材料作基質製成的腸溶性劑型。如芸香油滴丸是選用硬脂酸鈉做基質，採用上行式滴制設備，用1%硫酸溶液做冷凝液，在滴丸表面形成一層硬脂酸（摻有蟲蠟）薄殼而製成的腸溶性滴丸，避免了芸香油滴丸對胃的刺激作用，減少了噁心嘔吐等副作用。酒石酸銻鉀滴丸是用明膠溶液作基質成丸後，用甲醛溶液處理．使明膠的氨基在胃液中不溶在腸液中溶解。

4包衣滴丸

滴丸劑同片劑、丸劑一樣，在需要時可包糖衣、薄膜衣等，，起到同片劑包衣同樣的作用，尤其對於聚氧乙烯單硬脂酸酯（S-40）這樣引濕性強的基質，包衣可以起到很好的防潮作用。如聯苯雙酯滴丸。

5外用滴丸

滴丸可以根據需要製成各種外用滴丸，在局部如眼、耳、鼻、直腸、陰道等部位起作用。現在已經有一些藥物被開發成耳用滴丸、溶液滴丸（片劑所使用的潤滑劑、崩解劑多為水不溶性，所以通常不能用片劑來配置澄明溶液。而滴丸可用水溶性基質來配置，在水中可崩解為澄明溶液，如洗必泰滴丸可用於飲水消毒）、牙用滴丸、眼用滴丸等多種形式的滴丸劑。與液體外用製劑相比，滴丸劑具有局部藥物濃度和生物利用度高、穩定性好、作用持久、使用方便等優點。

6硬膠囊滴丸

滴制的小丸裝入硬膠囊，可以掩蓋藥物的不良臭味或減小藥物的刺激性，也可以提高藥物的穩定性。硬膠囊內也可裝入不同釋藥速度的滴丸，以組成所需釋放度的緩釋膠囊。如聯苯雙酯的硬膠囊滴丸[18]。

7幹壓包衣滴丸

以滴丸為片心，壓上其它藥物組成的衣層．融合了兩個劑型的優點，如：鎮咳去痰的咳必清氯化鉀幹壓包衣片，前者為滴丸，後者為衣層。

8脂質體滴丸

脂質體為混懸液體，經研究，用聚乙二醇可製成固體劑型，方法是將10%的脂質體在不斷攪拌下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混懸液．在傾倒於模型中冷凝成型。經電子顯微鏡檢查，脂質體仍以完整的形態呈現在固體中，也同樣呈現在其水溶液中．若能將模型冷凝改成滴丸的冷凝方式，就可製成脂質體滴丸了。

1基質

滴丸的研究是和聚合物材料的發展分不開的，並與之相互促進。從首次維生素AD滴丸誕生時，其基質是脂溶性的氫化油．到1965年苯巴比安滴丸問世，創用了水溶性基質聚乙二醇4000到現在，基質的選擇品種日趨增多。水溶性基質在滴丸製備中的應用雖比脂溶性的基質要晚 20多年，但其應用到目前更為廣泛和重要。

1.1水溶性基質

主要的水溶性基質有：聚乙二醇（PEG）4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、S－40（聚氧乙烯單硬脂酸脂）、硬脂酸鈉、甘油、明膠、尿素、泊洛沙姆（poloxamer）、PEG加表面活性劑、聚醚等。馬雲淑　寧朝香採用PEG6000將小青龍湯進行劑型改造製成了小青龍滴丸，增加了載藥量，亦可以防止小青龍湯因為時間原因而變質。李茂星,謝景文,葛欣等採用PEG6000為載體研製蘆丁滴丸劑的生產工藝，得到了製備方法簡便易行且可靠的蘆丁滴丸。

1.2非水溶性基質

如硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟醇、半合成脂肪酸酯等。於　蓮,鄭淑琴,焦淑清,郭守志等以硬脂酸等製成了三七固體分散體滴丸，質量可靠，所得滴丸在溶散時限、丸重差異上均符合藥典標準。

1.3混合基質

使用混合基質的目的在於增大藥物溶化時的溶解量．調節溶出時限或溶散時限，有利於滴丸成型。近年來對水溶性基質的研究出現了由單一的基質向聯合載體及加表面活性劑方向的發展趨勢。 張興德、劉漢清採用PEG6000PEG4000之比為4∶1 的混合基質對感冒退熱滴丸的滴制工藝進行了優選，得到的滴丸最佳製備工藝 。寇　欣, 王雷採用聚乙二醇6000、4000和600為基質,液體石蠟為冷缺劑優化了金蓮花滴丸不同基質處方的篩選，得到了理想的滴丸製備工藝。 聚乙二醇加表面活性劑——PEG與S-4O或伯洛沙姆 合用可提高生物利用度，也可與HLB值大於12的表面活性 劑合用，如吐温-80（翻譯文章）。

2冷凝液

冷凝液的發展是從最先啓用的冷凝劑植物油開始的．滴丸的冷凝劑使用過稀乙醇、液體石蠟、稀H2SO4液、甲基硅油等。 一般水溶性基質最常用的冷凝劑是液體石蠟。上海中藥一廠為改進蘇冰滴丸成形，首次使用甲基硅油．因其表面張力低? 約21×10 N/cm2，利於滴度成形；又因粘度較大，可改善滴丸的圓整度，使某些在液體石蠟中成形不好的滴丸．外觀得到了改善。此外玉米油也可作冷凝劑。水溶性滴丸或含水不溶性物較少的滴丸．用水不溶性冷凝液；緩釋、控釋、腸溶、胃溶或含水溶物較少的滴丸，用水溶液作冷凝液。

2.1油性冷凝液

二甲基硅油，液體石蠟．甲基硅油植物油等。

2.2水性冷凝液

水溶液，不同濃度的醇溶液，稀酸溶液等。

滴丸是固體分散體的一種形式，選擇不同的基質，可以使藥物快速溶出，因而有溶出快、生物利用度高、療效好、副作用小、藥物穩定性好以及製備簡單、質量易控制等特點。

1改變藥物溶出速率

選擇不同的基質，可以調節釋藥速度或溶散時限。

選用水溶性基質，可在驟冷的條件下形成固體分散體，藥物以分子狀態、膠態微晶或亞穩態微粒等高能態形式存在，

易於溶出，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用；選用合適的緩控釋輔料或腸溶性基質滴製成丸，可以控制藥物的釋放，起到緩釋或腸溶的作用。特別是對於一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在製備其緩控釋製劑時可考慮滴丸劑型，從而可在控制藥物釋放的同時增加生物利用度。

2生產方面

生產設備簡單，操作容易，重量差異小，生產成本低，無粉塵，有利於勞動保護。製備滴丸劑的設備簡單，其主要由滴管、保温裝置和冷卻容器組成。製備方法是將藥物混合於基質中，通過滴管將藥液滴入冷凝液中，乾燥即可。因此其工序簡單，且無研磨粉碎過程，

不產生粉塵，適合於工業化大生產。

3增強藥物的療效及穩定性

可增加藥物的穩定性滴丸可將易水解、氧化而分解或易揮發的藥物包埋於其中而增加穩定性[27]，如舒胸片中川芎揮發油具有行氣活血、祛風止痛的功效，但在長期存放過程中，大部分揮發油揮發掉，中國科學院上海分院將其製成滴丸劑後有效減少了揮發油的散失，提高了藥物的療效。 ^[1] 

4降低藥物毒副作用

非甾體抗炎藥吲哚美辛療效確切，但是因為胃腸道刺激性大，影響臨牀廣泛應用。陸彬等將其製成滴丸，增加溶解度，提高吸收，減少劑量，從而達到減少對胃腸道刺激性的目的。又如替硝唑，用於治療厭氧菌感染的口腔疾病，臨牀療效顯著，但是長期大量應用不良反應較大。將其製成牙用滴丸，作為一種局部給藥劑型僅在病灶部位達到較高濃度，從而降低了全身的不良反應。

滴丸製備的影響因素除藥物本身外，處方組成、藥液温度、滴口內外徑、冷卻液的温度和黏度、滴距、滴速等均可影響滴丸的外觀和內在質量，因此在工藝研究中大多借助人力、物力、時間較省的正交實驗優選最佳工藝，例如馮偉華等用正交實驗法優選藍盆花總黃酮滴丸的製備工藝，王豔萍等用正交實驗法優選一清滴丸的製備工藝。近年來，國內對滴丸的製備理論進行了深入研究，使滴丸的製備工藝、應用範圍和生產設備都有了很大的發展，並具備了工業化生產的條件。

1成形

滴丸成形的好壞取決於藥液與冷凝液間的黏附力，由鋪展係數公式可見：成形力=σA+σAB-σB，其中σA為藥液表面張力，σB為冷凝液表面張力，σAB為所冷凝藥液與冷凝液間界面張力。在成形力為負值時，不能成形；為正值時能成形，成形力愈大，成形性愈好。選擇σB小的冷凝液則成形力大，如二甲基硅油的表面張力比液體石蠟表面張力小，成形性就好。也可在冷凝液中加入適量的表面活性劑，如聚山梨酯類或脂肪酸山梨坦醇類，以降低σB，改善成形。

2丸重

在藥液温度和滴速不變的情況下，滴管口的半徑是決定丸重的主要因素，但滴管口有一定厚度，文獻記載所用管壁厚度為0.3-8.35mm，初滴時，丸重決定於滴出口的內徑，隨後藥液對管壁的濕潤面越來越大，最後決定因素轉變為外徑，因而滴制過程中只能在小量或短時間內獲得穩定的丸重。研究表明，將滴出口的管壁減為0.2mm以下，可使丸重穩定，能夠進行工業化生產。

3圓整度

影響圓整度的因素很多，液滴在冷凝液中的移動速度越快，就越容易碰成扁形，調節液滴移動速度可以控制球形的扁度。液滴與冷凝液的相對密度和冷凝液的黏度都能影響圓整度，如用高沸點的石油醚可以降低液狀石蠟的黏度和相對密度；用苯二甲酸乙酯（相對密度為1.124）可增加植物油的相對密度；也可通過提高冷凝柱上部的温度以降低黏度，而且冷凝柱上部温度低，會使液滴中帶入的一些氣泡在溢出時產生空洞或在溢出氣泡時所帶藥液尚未縮回而形成尾巴。倪健、閻萍在研製舒胸滴丸時就採用梯度冷卻法（40-50℃,10-30℃,0-4℃）所得的滴丸圓整度和丸重較好，成品率高。

4溶散時限

有不少文獻報道滴丸在儲存過程中會出現溶出速度變慢的情況，其原因是在熔融狀態時藥物在基質中形成過飽和溶液，在放置過程中藥物由原來的分子或無定型狀態逐漸析出結晶而使溶出變慢，一般可以採用降低藥物濃度的方法來解決。有文獻報道，灰黃黴素固體分散體在濃度不超過5%時，儲存期間不會轉變成溶出速度慢的結晶形。

5生產設備

傳統滴丸製備工藝的影響因素很多，工藝條件選擇複雜，難於控制，湖北中醫學院研製的MZW型模具定型自動滴丸機，滴制和模具定型相結合，該機主要由帶自動恆温夾套的不鏽鋼滴制罐和能做節拍式週期旋轉的不鏽鋼羣模圓盤組成，設有整形、脱模機構和驅動控制裝置，能調節控制模盤轉速和滴制罐温度，滴制、定型、整形、脱模自動連續完成，簡便易控，易操作，其小型機產率約為每小時7200粒，中型機每小時數萬粒，能夠進行工業化生產。

通過工藝研究得到滴丸後需制定鑑別實驗、含量測定、服用劑量、溶出度考察等質量標準，對於劑型改變所得的滴丸也由於使用新基質需制定新的質量標準。如血塞通滴丸用HPLC梯度法測定含量，小兒咳喘寧滴丸用薄層掃描法測定鹽痠麻黃鹼含量，強力救心丸滴丸用氣相色譜法測定含量，寧心滴丸用酸性染料比色法測定含量，氫溴酸高烏甲素滴丸用紫外分光光度法測定含量；溶出度考察大部分文獻用槳法，也有的用轉籃法；質量研究中，服藥劑量的制定很重要，尤其是對於製成滴丸後生物利用度提高的藥物來説，必須通過動物實驗或臨牀實驗來確定用藥劑量以達到用藥安全。

中藥滴丸

中藥滴丸劑是近年來在中藥丸劑基礎上發展起來的新劑型,它是以中醫藥學理論為基礎,吸取現代劑型之所長,並與其它製劑技術相結合,基本能符合現代製劑“三效”(高效、速效、長效) 、“三小”(毒性小、反應小、用量小) 、“五方便”(生產、運輸、使用、攜帶、保管) 的發展方向,故發展非常迅速,滴丸技術不僅在醫藥製劑中應用廣泛, 而且還可用於生產各種新型保健食品與普通食品。

但是，由於滴丸載藥量小,因此,中藥要製備滴丸必須精製,富集有效成分或有效部位,這雖然可以使滴丸成分明確,質量易於控制,但因為目前中藥有效成分研究,特別是複方配伍變化方面的研究不夠深入全面,給滴丸的研究與生產帶來很大的難度。因此目前只能應用於劑量較小藥物或處方組成少於4 味,不利於該劑型擴大應用範圍。此外,適合滴丸劑特殊要求的基質和冷凝劑品種較少,發展較慢,也限制着滴丸劑的研究和發展。

隨着製藥工業和新藥開發的不斷進展,我國中藥製劑已從傳統經驗的工藝水平逐步上升到科學制藥水平。中藥滴丸劑的研製常以中藥材為起始原料,為了達到療效高、劑量小的要求,一般藥材都需要經過粉碎、提取、濃縮、乾燥等過程。 ^[2]  近年來,在多學科互相滲透,有機結合的基礎上, 這些方面的技術研究已有新的進展,如:藥物粉碎中的超微細粉化技術;半仿生提取法、超臨界流體萃取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取等浸提新方法、新技術;超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術等分離和精製的新方法等等,這些新的研究結果若用於中藥製劑生產,將大大改善中藥加工的技術水平,提高生產效率,提高中藥製劑的質量,也必將促進滴丸劑的發展。

中藥滴丸作為一種新型製劑,它的產生與發展是和當代科學技術的進步分不開的。固體分散技術、包衣技術、包合技術、乳化技術、納米技術等最新技術的發展與應用, 新輔料、新聚合物、新技術的應用等等必將為滴丸劑的發展提供了更為廣闊的空間。