氣道反應性

一、氣道炎症機制

氣道慢性炎症導致的氣道損傷可使氣道膽鹼能性的敏感性增強，從而產生氣道高反應性。氣道炎症包括變應性因素和非變應性因素。除IgE介導的變應性炎症反應外，還有許多非變應性因素如呼吸道病毒感染、細菌感染、某些非過敏抗體（如IgG4）、某些非過敏介質（如補體）、滲透壓的改變等物理因素、某些藥物等化學刺激等，這些非變應性因素均可激活肥大細胞，從而改變氣道反應性。由於氣道炎症可導致的氣道平滑肌呈易激性，使氣道處於痙攣易激狀態，從而導致氣道高反應性。氣道炎症的其他變化如滲出增加、粘膜水腫、腺體分泌亢進、上皮損傷等均可加劇氣道高反應性。

二、遺傳等因素

與氣道高反應性關係更為密切的是遺傳因素，研究證明在哮喘患者的無症狀直系親屬中氣道高反應性者較對照組明顯增高。在有哮喘家族史而無臨牀症狀的正常兒童，其氣道對乙酰甲膽鹼和組胺的反應性也有不同程度的增高，某些特應性患者在未發生哮喘以前就可表現出氣道高反應性，這些現象提示了哮喘患者的氣道高反應性受到遺傳基因和的控制。研究表明某些遺傳基因或IgE遺傳模式制約着患者氣道反應性的高低。

此外氣道長度、內徑、氣流速度、氣道形態等因素也可影響氣道反應性。由於女性氣道內徑小於男性，因此基礎呼吸阻力(Rrs.c)略高於男性但氣道反應閾值，男女之間並無顯著性差異。年齡與氣道反應性之間有無相關性尚存有爭議，有的報告表明50歲以上的老年人與年輕人相比，氣道反應性有增高的傾向。

三、氣道神經受體的影響

迷走神經緊張度增高與哮喘病患者的氣道反應性增高有密切關係。已知M膽鹼受體至少有M1、M2、M3三個亞型。氣道粘膜下腺體、肺泡壁、副交感神經節均存在豐富的M1膽鹼受體。M1受體激動時，主要藉助Gp/q蛋白激活磷脂酶C，促使內質網Ca釋放，進而促使蛋白激酶活性提高，神經節傳導加速，乙酰膽鹼釋放增加，結果導致氣道高反應性。M2膽鹼受體位於膽鹼能神經節後纖維末梢部位與交感神經末梢部位，屬於抑制性反饋調節受體。M2膽鹼受體激動時，可抑制膽鹼能神經節後纖維釋放乙酰膽鹼和交感神經纖維釋放去甲腎上腺素，哮喘患者在氣道炎症的作用下M2受體功能障礙，降低了對M受體的抑制性調節作用，使氣道反應性增高。此外在肺和支氣管中還發現有非腎上腺素能非膽鹼能的C神經纖維的活性增強，從而釋放神經肽類遞質，使平滑肌收縮、粘液過度分泌和血管滲透性增加。

四、氣道平滑肌的改變

氣道平滑肌細胞的易激性增加是導致哮喘病患者的氣道對特異性和非特異性刺激均呈高反應性的主要機制之一，這些刺激物可通過各種途徑作用於處於易激狀態的氣道平滑肌細胞相關受體或感受器而引起氣道高反應性。在長期慢性發作的哮喘病患者，氣道平滑肌細胞的肥大可導致平滑肌增厚並使管壁變厚，是氣道重塑的重要特徵，也是導致氣道高反應性持續惡化的主要因素。

五、氣道表面滲透壓的改變

哮喘病患者吸入高滲鹽水或蒸餾水都會誘導氣道高反應性，而吸入生理鹽水則不會誘發此反應，表明氣道粘膜表面液體滲透壓的改變可影響氣道的反應性。運動、過度換氣、環境空氣的濕度甚至氣壓的變化均可引起氣道內滲透壓的改變，從而影響氣道反應性。

六、其他影響因素

其他影響氣道反應性的因素還包括:

(一) 藥物的影響

任何改變氣道平滑肌舒縮反應和氣道炎性反應的藥物均對氣道反應性有明顯的影響，或使氣道反應性增高，或使氣道反應性降低。某些藥物如β2受體阻滯劑心得安等可增加氣道高反應性。糖皮質激素、β2受體激動劑、抗膽鹼藥、抗過敏藥物和色苷酸鈉等都可不同程度的降低氣道反應性，因此在氣道反應性測試前必須停用這些藥物，以免影響檢測結果。性別和年齡的關係

（二）霧化氣體的物理特徵

霧化器發生顆粒的直徑過大或過小、單位時間內所產生的霧化顆粒量的不恆定可明顯影響氣道反應性的檢測結果；由於霧化顆粒會影響測定結果。因此，對所採用的霧化裝置要求甚高。另外，吸入方法，尤其是計量法、簡易法的深吸氣吸入方法不當，也會影響測定結果，應讓受試者按要求掌握。

(三)心理因素

精神緊張、氣憤和恐懼也可增加氣道高反應性。迷走神經的張力增強是介導心理因素誘發氣道高反應性的神經機制。由於哮喘患者的膽鹼能神經敏感性增高，在此基礎上某些心理因素可導致迷走神經張力增高，誘發或加重氣道高反應性。

（四）氣道反應性的晝夜變化

研究表明無論是正常人或哮喘病患者的氣道反應性都顯示這樣規律，凌晨明顯高於下午，哮喘患者多在夜間或清晨時發作即可能與此規律有關。而氣道高反應性的晝夜變化則可能與血中腎上腺素、皮質激素等濃度的改變以及迷走神經張力等因素有關。

（五）氣候因素

臨牀實踐發現氣候因素與哮喘的發作有關，包括氣温、氣壓、空氣濕度、風向、陰雨和大霧等氣候因素。這些因素可同時對氣道反應性產生影響。尤其是海洋空氣中氯化鈉的增加或空氣濕度所導致氣道內滲透壓的改變可以增加氣道反應性。

一般認為，氣候的突然變化較氣候參數的絕對值對氣道反應性的影響更大。因此通常的做法是，儘量不在氣候突然變化期間進行測定。

（六）吸煙和呼吸道感染

吸煙者的氣道反應性常高於非吸煙者。呼吸道病毒或細菌感染，能引起氣道粘膜損傷、水腫、粘膜下的刺激感受器敏感性增加等，致使氣道反應性增高。近期有呼吸道感染者，建議控制感染6周後測定。

氣道反應性測定，過去稱支氣管激發試驗(bronchial provocation test，BPT)，是用以測試支氣管對吸入刺激性物質產生收縮反應程度的方法。通常情況下，氣道反應性測定採用標準的霧化器霧化吸入一定量的激發劑，比較吸入前後的肺通氣功能指標，如第一秒用力呼氣量（FEV1）、呼吸阻力（airway resistance，Rrs）或峯流速值（PEF）等的變化來衡量氣道對刺激的反應程度。

氣道反應性測定試驗中的激發方法主要有吸入激發試驗和運動激發試驗。吸入激發試驗是最常用的試驗方法。

吸入激發試驗常用的試驗激發劑包括以下：

1.藥物：組胺和乙酰甲膽鹼是最常用的試驗藥物。組胺（histamine）是具有生物活性的介質，吸入後既可直接作用於氣道平滑肌，使之收縮，也可通過刺激膽鹼能神經末梢，反射性地引起平滑肌收縮；而乙酰甲膽鹼（methacholine）則為膽鹼能藥物，吸入後可與氣道平滑肌細胞上的乙酰膽鹼受體結合，使平滑肌收縮。上述兩種激發劑對氣道平滑肌的收縮效應基本一致。

國際和國內醫學組織均推薦使用組胺和乙酰甲膽鹼，特別是乙酰甲膽鹼。組胺和乙酰甲膽鹼之所以被廣泛應用，其優點在於依次遞增的濃度、劑量等有一定的規範，簡單易行，敏感性高，較為安全。與組胺相比，乙酰甲膽鹼在體內滅活快，即使大劑量使用，全身反應輕微，更為安全。乙酰甲膽鹼雖較組胺更理想，但因組胺的價格優勢，國內至今仍經常使用組胺。

2.高滲或低滲溶液

氣道內粘膜表面液體滲透壓的改變會引起氣道狹窄，尤其是在哮喘患者。致使氣道狹窄的機制可能與支氣管管腔內滲透壓改變而引起血管通透性增加、炎性細胞釋放介質、神經-受體的相互作用等有關。因此，在缺乏組胺、乙酰甲膽鹼等藥物激發劑的條件下，可採用高滲鹽水或蒸餾水進行氣道反應性測定。採用高滲或低滲溶液進行激發的特點是比較安全，價格低廉，但敏感性稍差。

3.過敏原提取液

吸入過敏原提取液的激發試驗又稱特異性支氣管激發試驗（非過敏原溶液吸入的則稱為非特異性支氣管激發試驗）。特異性支氣管激發試驗的目的在於通過吸入可疑過敏原後的氣道反應程度來確定患者的氣道是否對某種吸入性過敏原過敏。常用的吸入性過敏原有塵蟎、真菌、各種花粉等。雖然該方法具有特異性強和敏感性好的優點，但由於過敏原刺激後會引起患者不必要的哮喘發作，加上體外測定過敏原的方法越來越多，所以吸入過敏原提取液的激發試驗主要用於基礎和臨牀研究。

為了診斷和評價運動性哮喘的嚴重程度，運動激發試驗時最好要達到發生運動性哮喘的理想狀態。在室內環境中，病人要以儘可能大的運動量運動6-8分鐘。當吸入乾燥空氣時，如壓縮的醫用空氣或冷空氣，激發試驗時間可減少4分鐘。病人應通過口呼吸，因此需要一個鼻夾。因為哮喘病人對運動後不適感的程度不同，心率是測量運動強度的理想方法。通過監測心率，適當地調整運動量，保證安全。在運動激發試驗中，運動後的呼氣峯值流速（PEF）和一秒用力呼氣量（FEV1）比運動前下降至少15%就可診斷為運動性哮喘。如果應用特異性傳導（SGaw）或最大呼氣中期流速(FEF25-75，FEF50)評價運動性哮喘，降低35%或以上具有診斷意義。一般在運動後3-12分鐘可以記錄到PEF、FEV1和SGaw的最低值。用這個數值計算肺功能下降的百分數，評價運動性哮喘的嚴重程度。

我們從哮喘病患者休息狀態的肺功能水平預測不出運動後是否發生運動性哮喘和其嚴重程度。肺功能正常的哮喘病患者有73%發生運動性哮喘，在運動前存在氣道阻塞的哮喘病患者中有85%可發生運動性哮喘。

藉助患者的過度通氣來進行激發試驗。過度通氣激發試驗一般吸入經冷卻（-20℃）的空氣，因此也稱冷空氣激發試驗。也可吸入室温空氣進行激發。為防止患者過度通氣致使肺泡CO2濃度過低，通常以吸入5% 的CO2進行過度通氣激發。有條件者可監測呼出氣體的CO2濃度來調節吸入的CO2量。正常人在深吸氣時可使氣道平滑肌舒張，肺傳導性增加。但哮喘病人在深吸氣時則可出現反常的短暫氣道平滑肌痙攣和明顯的氣道狹窄，並且快速深吸氣較慢速深吸氣引起氣道管徑縮窄性改變更加明顯，在靜息狀態下，哮喘病人深吸氣引起的氣道通氣障礙與哮喘病情的嚴重程度相關。

因過度通氣所需條件所限，國內還未得到推廣。

採用的氣道反應性測定的方法及結果判斷的指標眾多。通過霧化吸入激發來測定氣道反應性的方法大致分為兩類：

傳統的測定方法是採用標準霧化器，霧化吸入由低濃度到高濃度的激發劑，同時利用肺功能儀測定FEV1等肺通氣功能指標，比較吸入前後該指標的下降幅度，來確定氣道對吸入激發劑反應的閾值。這類方法所採用的主要儀器包括：肺功能儀、標準霧化器、作為霧化驅動的空氣壓縮機或氧氣、計時器等。

傳統的測定方法種類繁多，有Chai測定法（間斷吸入法）、Cockroft測定法（潮氣呼吸法）、Yan測定法和蓄積法等。

20世紀80年代以來，專用的氣道反應性測定儀（如CHEST公司的Astograph）被廣泛使用，該儀器由自動霧化發生裝置、連續呼吸阻力測定裝置和計算機顯示（或描記）裝置等組成。受試者連續吸入由低到高濃度的激發劑的同時，儀器可自動而連續描記受試者的呼吸阻力（Rrs）的變化，結果由計算機處理後在屏幕上顯示並可輸出。顯示或輸出的結果包括呼吸阻力（Rrs）曲線和多項指標。該方法只需受試者平靜呼吸，測定時間短（10-15分鐘），較為安全，但儀器的價格較昂貴。

注入霧化器中的激發劑溶液，經壓縮空氣（或氧氣）衝擊後，被霧化成細小顆粒，由霧化器出口排出。對霧化裝置的要求：（1）霧化顆粒的大小。霧化顆粒在氣道和肺內的沉積部位與霧化顆粒直徑有關，0.4-5μm的顆粒易沉積在下呼吸道；大於5μm的顆粒多沉積在口咽部；而小於0.4μm的顆粒雖可吸入肺內，但又會以氣溶膠的形態在呼氣時隨之排出，不易停留在下呼吸道。（2）單位時間內所產生的霧化顆粒量。單位時間內產生的霧化顆粒量不同，則同一濃度的激發劑吸入量也不同，引起的氣道收縮程度也有差異。合格的霧化裝置（包括霧化器及其匹配的壓縮空氣的壓力、流量等），其霧化顆粒直徑、單位時間內所產生的霧化顆粒量應保持恆定。

標準的霧化器，如Wright霧化器通常採用DEVILBISS AP-50空氣壓縮機與之匹配，氣源壓力為3.5kgf/cm（50 psi，即每平方英寸壓力50磅），空氣流量為5～7L/min，這種霧化裝置的霧化量恆定在0.13±0.02ml/min，霧化顆粒直經在1.0-3.0μm之間，多用於潮氣呼吸法測定。

手捏式霧化器，如Devilbiss 40霧化器，以手捏加壓霧化，每撳排出量為0.0025-0.0035ml，霧化顆粒80%在5μm以下，多用於計量法測定。

傳統的測定方法所記錄的最主要是FEV1；而採用專用氣道反應性測定儀則為呼吸阻力（Rrs）。FEV1穩定、可靠、重複性好，是最理想的指標；而Rrs一般採用強力振盪法來測定，更適用於專用測定儀所需的連續觀察，所以安全性能好。除上述指標外，呼氣流速峯值（PEF）也可作為觀察指標。由於PEF值與患者用力大小有關，人為誤差大，故不作推薦，但因其能用微型峯流速儀測定，一般用於簡易法的氣道反應性測定中。

傳統的測定方法最常用的結果表達是PC20。P表示“激發的（provoking）”；C表示激發劑的“濃度（concentration）”；20表示通氣功能指標下降20%。所以，PC20即引起通氣功能指標（如FEV1）下降20%的激發劑濃度。PC20的單位是mg/ml。測定結果亦可用激發劑累積劑量表示，即PD20，D表示劑量（dose）。PD20的單位是μmol。在PC20或PD20後加上FEV1或PEF等，以表明記錄的是何種通氣功能指標，例如PC20-FEV1、PD20-PEF等。

採用專用氣道反應性測定儀所輸出的結果包括呼吸阻力（Rrs）曲線和多項指標。