染色體畸變

正常人的生殖細胞具有23條染色體為一個染色體組，稱為單倍體(n），體細胞具有46條染色體，含兩個染色體組，稱為二倍體(2n）。染色體偏離正常數目稱為染色體數目畸變，又分整倍體和非整體改變。染色體組成倍地增減即為整倍體。在人類三倍體(3n=69）和四倍體(4n=92）的整倍體多發現於自然流產兒中。比二倍體多或少一條或幾條染色體的個體稱為非整倍體。在人類可見單體型、三體型和四體型。單體型：細胞染色體數為45條，即某號染色體少一條。主要見於X染色體的單體型，核型為45，X。三體型：細胞染色體數47條，即某號染色體有3條。除21、13、18和22三體型外，其他多導致流產。性染色體三體型常見。四體型：細胞染色體數48條，即某號染色體有4條。主要有性染色體的四體型。結構畸變見“染色體結構畸變”。

染色體結構畸變最早在黑腹果蠅中發現。美國遺傳學家C.B.布里奇斯在1917年發現染色體缺失，1919年發現重複，1923年發現易位。美國遺傳學家A.H.斯特蒂文特在1926年發現倒位。染色體數目畸變最早也在果蠅中發現。1916年布里奇斯在果蠅的研究中發現多一個和少一個X染色體的現象。1920年美國遺傳學家A.F.布萊克斯利等在曼陀羅的研究中發現比正常植株多一個染色體的突變型。此後便陸續開展了煙草和小麥等植物的染色體畸變的研究。

早在20世紀30年代，K.薩克斯等就開始了電離輻射誘發紫鴨跖草等生物的染色體畸變的研究。這些研究表明動植物細胞的染色體對電離輻射非常敏感，而且在一定條件下射線的劑量與染色體畸變的數量之間存在着一定的關係。1962年M.A.本德提出可以根據人體細胞中出現的雙着絲粒染色體和環狀染色體的數量來推算人體接受的輻射劑量，被稱為輻射的生物劑量測定。

1928年斯特蒂文特等發現 X射線可以誘發果蠅的染色體易位。1937年布萊克斯利等通過秋水仙素處理在植物中得到了多倍體，開始把染色體畸變的研究應用於動植物育種。1959年法國臨牀醫生J.勒熱納等報道了人的21號染色體三體綜合徵。以後隨着細胞遺傳學和染色體顯帶技術的發展，染色體畸變的報道日益增多。

孕母年齡愈大，子代發生染色體病的可能性愈大，可能與母體

染色體畸變卵子老化有關。

人類染色體對輻射甚為敏感，孕婦接觸放射線後，其子代發生染色體畸變的危險性增加。

傳染性單核細胞增多症、流行性腮腺炎、風疹和肝炎等病毒都可以引起染色體斷裂，造成胎兒染色體畸變。

許多化學藥物、抗代謝藥物和毒物都能導致染色體畸變。

染色體異常的父母可能遺傳給下一代。

按發生的原因可以把染色體畸變分為自發畸變和誘發畸變。 按畸變的性質可以把染色體畸變分為數目畸變和結構畸變。

多數真核生物的體細胞中，都具有兩個染色體組，這樣的生物體和它們的體細胞都稱為二倍體(2n)。二倍體的生殖母細胞經過減數分裂產生的配子中只有一個染色體組,稱為單倍體(n)。某一染色體的數目的增減稱為非整倍性改變；成套的染色體組數目的增減則稱為整倍性改變（見染色體倍性）。非整倍性和整倍性改變統稱為異倍性改變。

一、非整倍性

非整倍性染色體數目畸變可分為：

①單體性　二倍體細胞的某同源染色體只有一個而不是兩個的現象，即2n-1。大多數動植物的單體性個體不能存活，存活的單體最初是在小麥中發現的。普通小麥中有成套的21種不同的單體，普通煙草有成套的24種不同的單體，它們是細胞遺傳學研究的有用工具（見基因定位）。在人類中，除特納氏綜合徵（45，X）屬性染色體單體外，常染色體單體性的胚胎常死於子宮內。

②缺體性　二倍體生物的體細胞缺失了某一對同源染色體的現象，即2n-2。缺體最早在燕麥中發現。缺體性個體一般也不能存活。但普通小麥等少數物種有人工保存的成套缺體性個體。在惡性腫瘤細胞裏也有缺體性細胞系。

③三體性　二倍體細胞的某同源染色體為三個的現象，即2n+1。三體的存在最初是在茄科植物曼陀羅中發現的。人類的唐氏綜合徵患者的核型式是47，XX或XY， 21，即21號染色體比正常人多一個。克氏綜合徵患者的核型式是47，XXY，即性染色體X比正常人多一個。三體性個體一般都能存活。

④多體性　二倍體細胞的某同源染色體的數目在三個以上的現象。例如人類染色體病中見到的48，XXXX四體或49，XXXXX五體等都是。

超二倍性和亞二倍性是指二倍體生物的體細胞多了若干個或少了若干個染色體的現象，也屬於非整倍性畸變，常見於離體培養的腫瘤細胞。

產生非整倍性個體的主要原因是在生殖母細胞經減數分裂形成配子的過程中或在受精卵的卵裂過程中染色體的複製和分配異常所致，而且主要是由減數分裂後期Ⅰ某一對同源染色體不分離或後期Ⅱ某一染色體的兩個染色單體不分離引起的。如果不分離發生在配子形成過程中，那麼就形成n 1和n-1兩類異常的配子。當這些配子與正常配子(n)結合,就發育為單體性(2n-1)或三體性(2n 1)個體。如果不離開發生在受精卵經卵裂形成早期胚胎的過程中，那麼單體性和三體性的體細胞就可以在同一個體中同時存在，從而形成嵌合體。

二、整倍性 　見染色體倍性。

染色單體畸變 　染色單體或染色單體間結構的變化有兩種形式：①簡單的缺失，即單體斷裂下來的片斷丟失；②結構重排，即發生在同一染色體臂內或臂間的單體內互換和發生在不同染色體的單體間的互換。互換可以相等或不相等。　 單體間互換按重接方式又可分為兩種類型。如果斷裂端以着絲粒為中心的近心部與近心部相接，遠心部與遠心部相接，稱為U型互換。如果斷裂端的近心部與遠心部相接，則稱為X型互換。U型互換是不對稱互換，X型互換是對稱互換。

同一染色體發生的臂間和臂內互換可以有6種方式，而不同染色體單體間的互換則根據配對的同源染色體、互換的類型、互換是否完全以及染色體的極性又可分為12種情況。

除了簡單的單體內互換和單體間互換外，有些畸變是由於在染色體和染色單體水平上發生多次互換而產生的，例如三相互換。這種畸變的產生是由於在一個等位點染色單體畸變和一個簡單的染色單體斷裂之間發生了一次互換，或者在兩個以上染色單體之間發生數次複雜的單體間互換造成的。

染色體的結構變化主要有以下幾種：

①缺失　染色體臂發生斷裂並丟失一部分遺傳物質的結果。一個染色體臂發生了斷裂，而這種斷裂端未能與別的斷裂端重接，那麼就形成一個帶有着絲粒的片段和一個沒有着絲粒的片段。後者在細胞分裂過程中不能定向而被丟失。帶有着絲粒的片段便成為一個發生了末端缺失的染色體。如果一個染色體發生兩次斷裂而丟失了中間不帶有着絲粒的片段，留下的兩個片段重接以後便成為發生了中間缺失的染色體。如果同一染色體的兩臂同時發生了斷裂，而餘下的兩臂的斷面間又發生重接，便形成環形染色體。根據所丟失的染色體片段的大小，缺失所帶來的危害性也各不相同。較大的缺失往往帶來致死效應，而微小的缺失則並不致死。如果缺失部分包括某些顯性等位基因，那麼同源染色體上與這一缺失相對應位置上的隱性等位基因就得以表現，這一現象稱為假顯性。在玉米中，如果染色體上帶有顏色決定基因的區段缺失則常能產生特定的表型效應，例如白苗與褐色中脈等。在人類中，染色體的部分缺失常導致染色體病，如貓叫綜合徵就是由於5號染色體的短臂部分缺失所致。

②重複　一個染色體上某一部分出現兩份或兩份以上的現象。首尾相接的重複稱為銜接重複或串接重複;首尾反方向連接的重複稱為顛倒銜接重複或倒重複。重複部分可以出現在同一染色體上的鄰近位置，也可以出現在同一染色體的其他位置或者出現在其他染色體上。重複雜合體具有特徵性的減數分裂圖象，它的染色體在進行聯會時重複片段在同源染色體上找不到相應的結構，因而形成稱為重複環的環狀突起。類似的圖象可以在果蠅的重複雜合體的唾腺染色體中看到。在缺失雜合體細胞中也同樣可以看到圖象相似的缺失環。重複的遺傳效應比缺失來得緩和，但重複太大也會影響個體的生活力，甚至引起個體的死亡。染色體上某些區域的重複可以產生特定的表型效應，例如果蠅的顯性基因棒眼(Bar eye,B)就是重複的結果。主要的表型效應是複眼中的單眼數減少，使複眼呈棒狀而不是通常的卵圓形。在這種果蠅的唾腺染色體上可以看到X染色體上明顯的橫紋重複（見位置效應）。可是對於一般的染色體來説,不通過顯帶法是很難檢出重複的。

③倒位 一個染色體上同時出現兩處斷裂，中間的片斷扭轉180°，重新連接起來而使具有同源染色體的細胞這一片段的基因的排列順序顛倒的現象。顛倒片段包括着絲粒的倒位稱為臂間倒位；不包括着絲粒的倒位稱為臂內倒位。兩個斷裂點與着絲粒之間的距離不等的臂間倒位是容易識別的，等距離的倒位則除非應用顯帶技術一般不易察覺。倒位雜合體也具有特徵性的減數分裂圖象，它的倒位染色體和正常同源染色體聯會時出現倒位環。。臂內倒位雜合體如果在倒位環內發生一次交換便形成一個有兩個着絲粒的染色單體和一個沒有着絲粒的片斷，這樣在減數分裂後期就會出現染色體橋和沒有着絲粒的片段，後者往往無法進入子細胞核中；而有兩個着絲粒的橋被拉斷後，雖然兩個染色體可分別進入子細胞，但由於斷裂位置不一，往往帶來缺失而導致配子的死亡。

④易位　一個染色體臂的一段移接到另一非同源染色體的臂上的結構畸變。兩個非同源染色體間相互交換染色體片段稱為相互易位。相互易位的染色體片段可以是等長的，也可以是不等長的。一般基因改變它在染色體上的位置時並不改變它的功能，可是在果蠅等生物中發現如果位置在常染色體的基因通過易位而處於異染色質近旁時，它的功能便會受到影響而呈現花斑位置效應現象。倒位也可能帶來同一效應。易位純合體沒有明顯的細胞學特徵，它在減數分裂時的配對也不會出現異常，因而易位染色體可以從一個細胞世代傳到另一個細胞世代。可是易位雜合體則不同，由於正常染色體和易位染色體的同源部分的配對，在減數分裂中期可以看到特有的十字形圖象。 隨着分裂過程的進行，十字形逐漸開放，鄰接的兩個着絲粒趨向同一極或趨向兩極,形成環形或8字形圖象。前一種染色體離開方式稱為鄰近離開，後一種方式稱為交互離開。相互易位雜合體的花粉母細胞中大約有50%的圖象呈環形，屬鄰近離開，50%呈8字形，屬交互離開。這説明四個着絲粒趨向兩極的取向是隨機的，行動是獨立的。鄰近離開的結果使配子內含有重複或缺失的染色體，形成致死的不平衡配子。交互離開導致非致死的平衡配子，其中半數配子的染色體是正常的，半數配子具有平衡的易位染色體，這就是説雖然發生了易位，可是易位並不帶來基因的增加或缺少。交互離開使兩個易位染色體進入一個配子細胞，兩個非易位染色體進入另一配子細胞中。所以這種分離方式使非同源染色體上的基因間的自由組合受到限制，使原來在不同染色體上的基因出現連鎖現象，這種現象稱為假連鎖（見基因定位）。

兩個或兩個以上染色體之間發生相互易位時，如果這些染色體的近心端相接，就形成雙着絲粒體或多着絲粒體。雙着絲粒體同時具有兩個有功能的着絲粒，它們在細胞分裂後期各自趨向兩極，從而出現後期橋。如果這種橋被拉斷，往往導致細胞死亡。然而根據玉米胚乳細胞的研究，認為染色體橋雖可被拉斷，但兩端的兩個着絲粒仍可順利地進入細胞的兩極並參與子細胞的形成，而且它們的斷裂端仍然開放着並可重接。當再次相接後就會在下一次分裂的後期形成另一個橋，這種“斷裂-融合-橋”週期可以持續許多個細胞世代。

整臂易位是整個臂（或幾乎是整個臂）之間的易位，這種易位的結果可以產生結構不同的兩個新的染色體。在整臂易位中又有一種特殊的情況，即兩個同源的（或非同源的）近端着絲粒染色體的着絲粒相互融合，成為一箇中央（或亞中央）着絲粒染色體，結果導致染色體數目減少，但臂數不變。這種整臂易位稱為羅伯遜氏易位,為W.R.B.羅伯遜於1916年所發現。例如小鼠屬中,最普遍的核型是40個近端着絲粒染色體，可是在某些野鼠的細胞中則出現若干雙臂染色體。這些雙臂染色體就是通過着絲粒融合形成的。一般認為在哺乳動物的核型進化中，着絲粒融合是最普通的一種形式。

⑤ 環狀染色體（ring）：如染色體的長、短臂同時各發生一次斷裂後，含有着絲粒節段的長、短臂斷端相接，即形成環狀染色體。這一異常在遺傳上是不穩定的，因為其染色體環隨染色體複製而必須打開一次。

⑥ 等臂染色體(isochromosome):當染色體的着絲粒非以縱向分裂，而發生了橫向分裂時，使一個子代細胞接受兩條長臂，另一個接受兩條短管所形成之。等臂染色體是最常見的染色體的結構異常。

⑦ 染色體複製（duplication）:系染色體的一部分被複制，新複製的一段染色體可位於同條染色體內，或附着到另一條染色體上，或成為獨立的節段。實際上，染色體複製的發生率高於染色體缺失，但由於並無遺傳物質的丟失，表型異常不常見，而可能被忽視之。 ^[1] 

除了上述幾種結構的畸變以外，在光學顯微鏡下還可以看到染色體的另外一些形態上的變化。例如染色體粘連，粘連在一起的染色體數目可以是兩個或兩個以上。在細胞有絲分裂和減數分裂過程中許多理化因素可誘發染色體粘連，而某些突變基因也能促使染色體發生粘連。此外，環境因子的劇烈作用還可以有種種效應：染色體粉碎化（高頻度的斷裂）、單體化（中期染色體以單體形式存在）、不同步化（同一細胞內染色體的形成速度不一致）、解旋化（中期染色體被解螺旋而鬆開）等。

患兒具有特殊的顱面部畸形，頭顱小而圓，枕骨扁平，眼小而眼距過寬，兩眼外側高而內側低，臉圓，鼻扁平，口半張，舌常伸出口外，舌有龜裂，低耳位，常為通貫手，發育遲緩，智力低下，平均壽命很短，大約到10歲時已有1/3患者死亡。病因是因為多了一條小的第21號染色體。患者大多都同時患有先天性心臟病。

具有額外的13號染色體，記作47，XX或XY， 13，發病率約為1/5000。患者中女性明顯多於男性，患兒的畸形和其他臨牀特徵比21三體要嚴重，小頭、兔唇和（或）齶裂、先天性心臟病、嚴重智力遲鈍。90﹪在出生後6個月內死亡。

由於有額外的18染色體（E組）所致核型為47，XX或XY， 18。另有8﹪—10﹪的病例為48，XXX或XXY， 18，雙重非整倍性。這類患兒不僅有額外的18號染色體，還有一條額外的X染色體。它會導致嚴重的畸形，在出生後不久死亡，平均年齡僅為71天。因為其畸形幾乎遍及所有的器官系統，此外95﹪的患兒有先天性心臟病，是嬰兒致死的重要原因。

5號染色體的缺失造成的，患者幼兒時期，哭聲好像貓叫。故稱貓叫綜合徵。

由L.J.斯塔德勒於1931年提出。另一種是互換假説，由S.H.雷維爾於1959年提出。 斷裂-重接假説認為導致染色體結構改變的原發損傷是斷裂。這種斷裂可以自發地產生，也可以是誘變因子作用的結果。斷裂的後果不外是以下三種：①絕大多數斷裂(90～99%)通過修復過程在原處重新連接（癒合）以致在細胞學上無法予以辨認。②不同斷裂處的重新連接稱為重接，重接使染色體發生結構變化，所以大多能被發現。③斷裂端依然遊離着，成為染色體結構的一種穩定狀態，例如末端部分缺失。

認為導致染色體結構畸變的根本原因是染色體上具有不穩定部位，所有結構畸變都是兩個靠得很近的不穩定部位之間互換的結果。互換的發生可以分為兩個階段：第一階段是不穩定部位斷裂後繼發的較穩定狀態，稱為互換起始。第二階段是機械的互換和連接過程。如果兩個原發的損傷不能相互作用，這些損傷就可以被修復。

染色體結構或數目的改變，可自發產生或誘發產生。染色體畸變一般指染色體的 較大範圍的結構改變，在光學顯微鏡下可以識別。原核生物中的染色體結構改變雖然在光學顯微鏡下不能分辨，可是在電子顯微鏡下卻能看到和真核生物相似的畸變雜合體圖像。

染色體畸變的研究可以用來揭示染色體結構改變的規律和機制；可以用來繪製細胞學圖；可以用來探討物種形成機制；在行為遺傳學研究中可以用來獲得嵌合體；可以用作檢測環境中的誘變和致癌物質的指標；可以用作人類染色體病診斷和預防的依據；並可以用來培育優良的動植物品種。

許多化學物能誘發染色體畸變，但這些化學物所造成的DNA損傷只在通過DNA複製階段後，才轉變為染色體畸變而顯示出來。如果在細胞週期的其他階段接觸化學物，則所引起的損傷由於在進入細胞分裂之前已得到修復，也就無法再檢出染色體畸變。與染色體畸變分析方法相比較，姊妹染色單體互換（簡稱SCE）頻率的測定更為精確，已被廣泛地應用於監測環境中的誘變劑和致癌劑（見毒理遺傳學）。

染色體畸變的研究也被應用於人類染色體病的診斷(包括產前診斷)和染色體病發生原因的探討。例如隨着母親年齡的增長，21三體綜合徵的患兒出生率升高。可見在年齡較大的女性的生殖細胞形成過程中染色體不離開的發生率明顯增高，這和卵巢功能的衰退有關。

染色體畸變也被廣泛應用於動植物新品種的培育中。在同源多倍體的利用方面可 以用無籽西瓜作為例子（見染色體倍性）。在異源多倍體方面，中國遺傳學家鮑文奎等培育出了小黑麥。運用單倍體育種方法也能培育優良的作物品種。例如中國用花葯培養結合染色體加倍技術培育了煙草和小麥品種。此外，利用染色體結構變異也能培育出新的品種。例如雄蠶的性染色體是ZZ，雌蠶的性染色體是ZW。通過誘發染色體易位可以將常染色體上帶有有關卵色基因的片段易位到W染色體上。這樣的ZW卵可以和不帶這一卵色基因的ZZ卵相區別，就能簡便地區分卵的雌雄性別，及早地淘汰雌卵，從而提高蠶絲的產量和質量。

染色體畸變的研究也被應用於基因定位工作。例如從小麥的21種不同的單體可以得到21種不同的缺體。如果在小麥中發現了一個新的隱性突變基因，就可以把這種突變體和21種缺體雜交，根據雜交子代的性狀比率判斷這一基因所屬的染色體。利用各種染色體臂缺失的品系還能進行基因位置的測定（見基因定位）。

染色體畸變的機理迄今仍然不很清楚。數目的改變儘管可歸結於染色體的不分離，但哪些因素導致不分離，為什麼發生不分離還不很瞭解。解釋染色體結構改變的兩種假説也不能説明一些事實。例如按照互換假説，就是簡單的末端缺失也應是互換的產物,可是新近運用SCE技術揭示在未見到 SCE的情況下也照樣會出現末端缺失。又如為什麼染色體的斷裂、缺失總是容易發生在某幾個染色體的特定部位等，也都有待於進一步研究。

染色體畸變及基因突變可自然發生，也可因誘發產生。常見的誘發因素有：輻射（如r射線、紫外線等）、病毒（如風疹病毒、鉅細胞病毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等）及化學物質（如某些殺蟲劑、抗生素、食品添加劑及鉛、汞、苯、鎘等）。此外，孕婦高齡也是形成21-三體及其他三體性染色體畸形兒的原因之一。

由於染色體數目或結構異常而引起的疾病稱為染色體病，通常表現出一系列臨牀症狀，涉及許多器官系統形態結構和功能的異常，因而又稱為染色體畸變綜合徵或染色體綜合徵。

根據畸變染色體的不同，染色體綜合徵可分為常染色體綜合徵（1-22對常染色體異常）和性染色體綜合徵（性染色體X，Y異常）兩大類。它們都包括有染色體數目或結構畸變引起的疾病。

染色體是核基因的攜帶者，人類單倍體染色體上（即22條常染色體和X、Y性染色體上）約有結構基因50000～60000個，平均每條染色體上至少有上千個基因，故染色體畸變通常涉及較多基因的缺失或增多。又由於基因的多效性，故可造成機體多種性狀的異常，臨 牀表現多種多樣，即表現為綜合徵。常染色體綜合徵的一般臨牀表現是智力低下，生長髮育遲緩，伴有多發先天畸形。性染色體綜合徵共同的臨牀特徵是性發育不全或兩性畸形等，有的患者僅表現生殖力下降、繼發閉經、智力稍差。然而並非所有染色體異常都會出現明顯的臨牀症狀或表型異常，如平衡易位或倒位攜帶者的表型正常，而只是在婚後有可能引起流產、死產、新生兒死亡或生育先天畸形兒或智力低下兒等。 ^[2] 

常染色體顯性遺傳病指位於常染色體上的顯性致病基因引起的疾病。人類體細胞有22對常染色體和1對性染色體。成對的常染色體的相同位點上有等位基因，他們有顯性（A）和隱性（a）之分。由於決定顯性性狀A基因是致病基因，所以，只要帶有A基因的個體都是病人，包括AA、Aa兩種基因型的人，基因型aa的個體是正常的。常染色體顯性遺傳病的系譜有下面一些特點：

1．患者雙親中常有一個是患者。因為致病基因從親代傳來。雙親無病，子女一般不發病，除非發生突變。

2．系譜中的患者多為雜合子（Aa），故患者的子女約有1/2是患者。在小家系中有時反映不出這樣的比例，但如果將許多小家系的羣體統計起來分析，就會看到近似的比例。

3．由於是顯性基因決定發病，所以它傳給誰，誰就發病。可發現連續幾代出現病人，即連代遺傳。

4．由於致病基因在常染色體上，與性別無關，所以男女發病機會均等。

大多數的顯性遺傳屬於完全顯性，即雜合子（Aa）表現出與顯性純合子（AA）相同的表型。例如基因型BB和Bb兩個體都為短指，臨牀上表現無區別。少數情況下，顯性遺傳也有一些特殊的表現：不完全顯性或半顯性；不規則顯性；共顯性遺傳；延遲顯性；從性遺傳。

常染色體隱性遺傳病是指由位於常染色體上的隱性致病基因只有在純合子時（aa）才發病，雜合子（Aa）狀態時，由於正常的顯性基因A的作用可以掩蓋致病基因a的作用，故Aa並不發病。這種帶有致病基因但不發病的個體稱致病基因攜帶者。攜帶者Aa可以把a基因傳給下一代。如果一對夫婦一位是aa，另一位是正常人AA，那麼，他們的後代都是攜帶者Aa；夫婦都是攜帶者Aa時，他們的後代中約有1/4為患者aa，1/2為攜帶者Aa，1/4為正常人AA，呈現1：2：1的比例。

1.患者的雙親往往無病，但都是隱性致病基因的攜帶者（Aa）。

2.患者同胞中約有1/4的個體發病，但在小家系中難得看到1/4的比例，如果幾個雙親都是Aa的家系結合起來分析，後代患者aa的可能性接近1/4。由於致病基因在常染色體上，因此男女發病的機會均等。

3.系譜中沒有連代遺傳，表現為散發的遺傳。很可能只是在某一代中出現病人。

4.近親婚配的後代隱性遺傳病發病風險比非近親婚配者高得多。