合成青黴素

由於天然青黴素存在有抗菌譜窄、不耐胃酸口服無效及不耐酶易被水解等缺點。因此通過改變天然青黴素G的側鏈可獲得耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌及主要作用於G-菌等等一系列不同品種的青黴素，這些青黴素統稱為半合成青黴素。

半合成青黴素相對於青黴素來説，半合成青黴素擴大了抗菌性、克服了耐藥性、有效提高了青黴素的生物利用度，它的產生使得本來就很神奇的青黴素顯得更加“神奇”。我國半合成青黴素主要有六大品種，分別是阿莫西林、美洛西林、阿洛西林、氯唑西林以及哌拉西林。

在半合成青黴素的這六大品種中，阿莫西林所佔的份額最高，阿莫西林在我國醫院的用量約佔六大品種的八成左右，銷售額超過五成。而從我國半合成青黴素總體的情況來看，現在市場已趨於飽和，這也使得半合成青黴素出現了一些類似青黴素的尷尬局面：價格下跌、利潤下滑，增速趨向緩慢。隨着青黴素的耐藥性增強以及我國現行的醫藥衞生體制的不足，青黴素已經漸漸失去了昔日的輝煌。而半合成青黴素雖然在城市及社區醫院發揮了重要的作用，但是如果不加大創新，降低成本，提高技術水平，未來很有可能將走向青黴素的老路。

國內常用廣譜半合成青黴素製劑給藥方便，在臨牀上具良好的效果，適中的價位已普遍被人們所接受，因此，是我國近年臨牀用藥上發展最快的藥物，在2004年7月1日前的OTC零售市場上已呈現出逐年增長的趨勢 ^[1]  。在主要抗生素處方藥物實行單軌制後，消費用量減少已不容置疑，但是經過醫院終端分流，在一定時期內用藥金額不降反升的可能性也在預料之中。總體來説，這類藥物在相當一個時期內仍處於平穩態勢，。

在全國重點城市典型醫院抗感染用藥中，半合成青黴素類藥物用藥量始終處於重要地位，阿莫西林/克拉維酸、氨苄西林/舒巴坦兩個複方製劑用藥金額居於前位，而單品種市場份額仍非阿莫西林莫屬。2003年列入全國重點城市典型醫院用藥前200個品種內有5個，用藥金額3．2億元，而臨牀中氨苄西林、替卡西林、阿洛西林、氯唑西林、哌拉西林相對較少，儘管這類藥物已多次降價，全國半合成青黴素類藥市場份額仍達30多億元。

雖然在半合成青黴素及其複方製劑顯示出強勁的發展勢頭。但是從總體上看抗感染藥物市場比重並不會攀升，在單品種上看，只不過是蘿蔔青菜各有所愛，呈現出抗感染藥物中你升我降的浮動局面。我國半合成青黴素中基本過關的是低端競爭性產品，高精尖方面的技術突破較少，尚落後於歐美許多先進國家，尤其是阿莫西林複方製劑中克拉維酸鉀的生產，國外生產工藝已經很成熟，但是在國內尚有較大的差距，實現β－內酰胺酶抑制劑原料藥工業化、推進阿莫西林複方製劑的發展仍需努力。

國內企業生產的阿莫西林製劑產品，近5年中產量增長了6倍，2001年阿莫西林膠囊產量已超過了頭孢氨苄。此外，由阿莫西林與β－內酰胺酶抑制劑組成的複方製劑，由於具備抑制β－內酰胺酶的特殊作用，臨牀應用中得到了普遍認可，據資料介紹，其生產廠已近百家，客觀上循序漸進地推動了市場的發展。

阿莫西林在市場上已是成熟期品種，在抗生素用量中居於首位。據中數網統計表明：2002年國內77家制藥廠生產阿莫西林膠囊已達98．85億粒，與上一年相比，不管是生產企業數量，還是藥品產量都有了大幅提高，生產廠家同比增加了22%，產量增加了32．89%，其中哈藥集團、石藥集團、華北製藥、廣州白雲山、魯抗醫藥5家企業產量達59．45億粒，佔總產量的60%，比上一年增長了43．24%，而2003年製藥企業通過GMP改造，從軟件到硬件都得到了提升，從而使產能獲得了釋放，阿莫西林膠囊產量達到135．9億粒，達到了該產品的峯值，已漸漸的步入規模化生產的方向。

進入2004年後，在抗生素藥品不斷調低價格的同時，上游原料藥也在降價，因此製劑仍有可觀的利潤，進一步激勵着膠囊產量的增長，從2004年1～3季度產量看，阿莫西林膠囊雖已達到了105．6億粒，而發展趨勢已在下滑。而且阿莫西林顆粒劑生產企業也擴展到20家，前3季度產量5億包，同比增長1．8%，但是比上一年增長率小，生產量較大的廠商有海南海富製藥、珠海聯邦中山分公司、大同雲華藥業、山東新華醫藥。

半合成青黴素使用多年後，其弱點已暴露出來，從而促使了β－內酰胺複方製劑的快速發展，其主要產品阿莫西林/克拉維酸鉀是市場上極具潛力的品種，葛蘭素史克1981年開發成功後臨牀應用，商品名安美汀，1984年8月6日獲得FDA批准。從而開拓了克拉維酸鉀的使用價值，改善了β－內酰胺類的抗菌作用，保護阿莫西林免受酶的破壞，發揮和增強了抗菌效力，在治療呼吸系統、泌尿生殖系統和手術後感染中具有顯著的作用。在釋藥技術方面從單一的片劑、膠囊，發展到顆粒劑、糖漿、針劑、咀嚼片、混懸劑多個品種。

我國在上世紀90年代已開發了克拉維酸鉀，福建微生物研究所、四川抗菌素研究所研製後，與江西製藥廠進行了產品開發，並於1993年獲得生產批文，山西威奇達藥業、張家口國際製藥、上海安替比奧先鋒製藥、河北張藥股份等企業已獲得生產批文，自1995～2002年國家有關部門批准了25個文號，其中：幹混懸劑8個、咀嚼片6個、顆粒劑4個、膠囊劑1個、分散片和片劑各3個。此外斯洛文尼亞萊柯公司、史克必成、DSM、Depa公司的克拉維酸鉀/二氧化硅和克拉維酸鉀/微晶纖維素原料藥也輸入我國。

2003年，阿莫西林/克拉維酸鉀在我國大城市樣本醫院用藥金額排名30位，用藥金額達9100多萬元，2004年仍列為暢銷藥品中，其中進口藥品佔據一半左右的份額，山東魯南製藥廠的阿莫西林/克拉維酸鉀佔據了26．38%份額，其他國產複方製劑所佔比例較少。此外還有阿莫西林/舒巴坦鈉，該產品是哈藥集團製藥總廠的主打產品之一，2004年上半年在醫院用藥中佔據了23．49%的份額。

β－內酰胺複方製劑在國內市場具有一定的潛力，近兩年，藥品雖然多次降價，阿莫西林/克拉維酸鉀複方製劑價格仍然偏高，因此在第三代喹諾酮以及頭孢類藥物的角逐下，國產藥物在質量突破後，方能做強 ^[2]  。