Perkin反應

1868年，W. H. Perkin報道了水楊醛的鈉鹽與乙酸酐共同加熱，可以通過一鍋法合成香豆素。 ^[4]  在有了這個初步發現以後，Perkin繼續研究了該過程的範圍和限制，發現它非常適合肉桂酸的合成。後來人們將芳香醛與脂肪族羧酸的酸酐在弱鹼存在下生成α,β-不飽和羧酸的縮合反應稱為Perkin反應。 ^[5] 

1878年，Oglialoro報道了在弱鹼存在下，芳香醛與α-芳基乙酸在乙酸酐中進行縮合反應，可以得到α-芳基肉桂酸。其中，弱鹼是由反應過程中產生的混合酸酐形成的。該反應是對Perkin反應的重要改進，稱為Oglialoro改進。 ^[6] 

1883年和1893年，J. Plöchl和E. Erlenmeyer分別報道了在乙酸鈉存在下，芳香醛（或芳香酮）與N-酰基甘氨酸在乙酸酐中發生縮合反應，可以得到吖內酯（噁唑酮），它是合成α-氨基酸的重要中間體。該反應是對Perkin反應的又一個重要改進，稱為Erlenmeyer-Plöchl吖內酯合成。 ^[7-12] 

在弱鹼（羧酸鹽、叔胺、吡啶、哌啶、碳酸鉀等）存在下，不含有α-H的芳香醛與含有α-H的脂肪族羧酸的酸酐發生反應，得到β-醇鹽中間體，最後生成β-芳基-α,β-不飽和酸（α,β-不飽和芳香酸）。這種縮合反應一般稱為Perkin反應（或Perkin縮合反應）。 ^{[1]  [13]  [14]} 

⑴通常情況下，Perkin反應侷限於芳香族醛類，但也可以使用不含α-H的脂肪醛以及某些α,β-不飽和醛。 ^[17]  需要注意的是，脂肪醛並不適合該反應，因為當它與乙酸酐一起加熱時，通常會產生烯醇乙酸酯和二乙酸酯。取代芳醛在Perkin反應中的活性與取代基的性質密切相關。當連有一個或多個吸電子取代基時，活性明顯增強，反應易於進行且產率較高；反之，連有給電子取代基時，反應速率隨即減慢，產率也相應降低，甚至不能發生反應。當用鄰羥基、鄰氨基芳香醛進行反應時，常伴隨閉環。 ^{[15]  [16]  [18]} 

⑵酸酐應由脂肪族羧酸脱水得到，其α位至少有兩個氫原子，則產物均是α,β-不飽和羧酸。若只有一個α-H（β-二取代酸酐），則可獲得β-羥基羧酸。高級酸酐製備較難，來源也少，但可用該酸酐鹽與乙酸酐代替，使其先形成相應的混合酸酐再參與縮合。 ^{[15]  [16]  [18]} 

⑶最常用的弱鹼為與所用酸酐對應的鹼金屬羧酸鹽或叔胺（如三乙胺）等。羧酸鹽常用鉀鹽或鈉鹽，若用銫鹽催化效果更佳，反應速率快，產率也較高。由於酸酐是活性較弱的亞甲基化合物，而催化劑羧酸鹽又是弱鹼，所以反應要在較高的温度（150~200℃）下進行。 ^{[15]  [16]  [18]} 

⑷新形成的雙鍵的立體化學構型通常為E型。 ^{[15]  [16]} 

Perkin反應的實質是酸酐的亞甲基與醛進行縮合。一般認為Perkin反應的機理為：首先是酸酐在鹼的作用下發生烯醇化，然後與芳香醛親核加成後產生烷氧負離子，再向分子中的羰基進攻，發生分子內酰基轉移，成環再開環，接着與酸酐反應得到一個混合酸酐，再發生消除反應失去質子及羧酸根離子，產生一個不飽和的酸酐，經水解得到β-芳基-α,β-不飽和酸，主要得E型化合物。 ^{[1]  [13]  [18]} 

雖然Perkin反應存在反應温度較高，反應時間較長（一般為數小時），產率有時不理想等一些缺點，但是由於原料廉價易得，在生產上還是經常使用。常見用於肉桂酸及其同系物的合成。以苯甲醛和乙酸酐為原料，在乙酸鉀催化下於170~180℃反應數小時，可以得到反式肉桂酸。若用碳酸鉀代替乙酸鉀，反應時間可明顯縮短。理論上肉桂酸應存在順反異構體，但Perkin反應只得到反式肉桂酸（熔點133℃），順式異構體（熔點68℃）不穩定，在較高温度下很容易轉變為熱力學更穩定的反式異構體。 ^[19-20] 

又如利用Perkin反應合成呋喃丙烯酸，該化合物是一種醫治血吸蟲病的藥呋喃丙胺的原料。 ^[1] 

香豆素是一種重要的香料，它也是利用Perkin反應合成的。水楊醛和乙酸酐在乙酸鈉的作用下，一步就可以得到香豆素，它是香豆酸的內酯。需要注意的是，這個內酯是由順式香豆酸得到的。一般在Perkin反應中，產物中兩個大的基團總是處於反式的，但反式不能產生內酯，因此環內酯的形成可能是促使順式異構體產生的一個原因。事實上該反應中也得到少量反式香豆酸，但不能形成內酯。 ^[1] 

1999年，D. Ma等人報道了由α-烷基化苯基甘氨酸得到幾種代謝型穀氨酸受體拮抗劑的不對稱合成。(S)-1-氨基茚滿-1,5-二羧酸（AIDA）的製備是從3-溴苯甲醛和丙二酸的Perkin反應開始的。所得(E)-肉桂酸衍生物被氫化，隨後發生分子內Friedel-Crafts酰基化反應得到相應的茚滿酮，再將其轉化為(S)-AIDA。 ^[21] 

2000年，H.J. Federsel等人開發了手性氨基色滿類抗抑鬱藥艾巴佐坦（Ebalzotan，也稱為NAE-086）的大規模中間試驗裝置。目標產物的結構特徵包括二取代色滿骨架、立體中心，以及在C3位置的非對稱叔胺部分和C5位置的二級甲酰胺基團。目標分子的骨架是在温和條件下使用2-羥基-6-甲氧基苯甲醛與馬尿酸的Perkin縮合反應構建的。 ^[22] 

2001年，J.A. Hadfield等人報道了Combretastatin A-4的順式和反式異構體的新型高度立體選擇性全合成。考布他汀（Combretastatin）是一類從南非植物柳葉風車子（Combretum caffrum）的樹皮中分離出來的抗有絲分裂劑，具有抗腫瘤活性。它的(Z)-立體異構體是用Perkin反應制備的，關鍵步驟是在三乙胺和乙酸酐存在下，3,4,5-三甲氧基苯乙酸與3-羥基-4-甲氧基苯甲醛共同加熱迴流數小時。酸化後α,β-不飽和酸的分離收率良好，且具有預期的E型立體化學結構。最後在銅粉和喹啉存在下高温脱羧，得到天然產物(Z)-Combretastatin A-4。 ^[23] 

2002年，K.L. Kirk研究團隊利用Erlenmeyer-Plöchl吖內酯合成法合成了6-氟間酪氨酸及其幾種代謝物。因為天然存在的生物活性化合物（例如氨基酸）的氟化衍生物通常表現出獨特的生理特性，所以化學家們對它們的便捷高效的合成有很大興趣。在乙酸鈉存在下，馬尿酸和2-氟-5-苄氧基苯甲醛在乙酸酐中縮合，分離出相應的吖內酯，轉化為目標產物氟化氨基酸共分為三步。 ^[24]