藥物遺傳學

化學分子結構圖解

它研究遺傳因素對藥物代謝動力學的影響，尤其是在發生異常藥物反應中的作用。臨牀醫生在使用某些藥物時，必須遵循因人而異的用藥原則。因為在羣體中，不同個體對某一藥物可能產生不同的反應，甚至可能出現嚴重的不良副作用，這種現象稱為個體對藥物的特應性（idiosyncracy）。特應性產生的原因相當部分取決於個體的遺傳背景。

藥物在體內要經過吸收、分佈、代謝和排泄，才能完成藥物發揮藥效的過程。在此過程中，許多環節都與酶和受體的作用密切相關。倘若決定這些酶或受體蛋白的基因出現變異或缺陷，必將導致藥物代謝發生異常反應。因此，有必要深入瞭解遺傳變異對藥物反應的影響及其分子基礎，並據此預測對藥物異常反應的個體，從而進行有效的防治。對藥物遺傳學的研究，已揭示了許多藥物異常反應的遺傳基礎和生化本質，這對於指導臨牀醫生正確掌握用藥的個體化原則，防止各種與遺傳有關的藥物反應都具有指導價值。

人們很早就發現有些人對某些藥物（如抗瘧藥等）異常敏感，服用常規劑量便出現異常藥物反應（如發生皮疹、溶血等）。

1957年A·G·莫圖爾斯基首先指出某些異常的藥物反應與遺傳缺陷有關。

1959年T·福格爾正式提出藥物遺傳學這一名稱。

1962年W·卡洛發表了與藥物遺傳學有關的著作。

1973年世界衞生組織發表了關於藥物遺傳學的技術報告，綜述了藥物遺傳學的基本內容。

藥物遺傳學的主要研究內容是異常藥物反應的遺傳基礎。單基因遺傳在引起藥物反應個體差異的多種因素（包括生理狀態、性別、年齡、遺傳、環境因素等）中，遺傳因素起主要作用。遺傳因素引起的異常藥物反應實質上就是遺傳缺陷對藥物在機體內代謝過程或對藥物效應的影響。許多異常藥物反應是某一種酶的缺陷的結果，為單基因所控制，按孟德爾定律，遺傳受環境因素的影響較少。例如抗結核藥異煙肼在體內必須先在N- 乙酰基轉移酶的作用下經乙酰化而失去活性後才經腎臟排泄（見圖）。

人類羣體中的不同個體可區分為失活快型與失活慢型兩種類型。失活快型的肝細胞內有N- 乙酰基轉移酶，能將異煙肼迅速乙酰化並排出體外，異煙肼半衰期短，約45～110分鐘。失活慢型的肝細胞內缺乏N- 乙酰基轉移酶，口服異煙肼後血液中保持藥物的時間較長，異煙肼半衰期可長達4.5小時。失活慢型反覆給予異煙肼後容易引起蓄積中毒，發生周圍神經炎。失活快慢之間的差異和腸的吸收、蛋白質結合、腎小球的清除及腎小管的重吸收無關，而和肝細胞內的N- 乙酰基轉移酶的含量有關，這一藥物反應為單基因控制。系譜調查結果證明異煙肼失活緩慢屬於常染色體隱性遺傳，白種人與黑種人中約60%屬於此型，黃種人中只佔 10～20 %。中國台灣省、香港地區居民以及新加坡的華裔中都佔22 % 左右。

另一種較為常見的單基因控制的遺傳性藥物異常反應是葡萄糖- 6- 磷酸脱氫酶（G6PD）缺乏症。G6PD在紅細胞戊糖代謝途徑中有重要作用，它催化6- 磷酸葡萄糖的脱氫反應，氫經輔酶Ⅱ傳遞給谷胱甘肽（GSSG）使成為還原型谷胱甘肽（GSH），GSH有保護血紅蛋白勉受氧化的作用，同時對含—SH基的酶和紅細胞膜蛋白的—SH基也有保護作用。G6PD缺乏症患者的酶活性降低，GSH減少，服用伯氨喹啉等有氧化作用的藥物後，GSH進一步減少，從而導致血紅蛋白氧化變性形成亨氏小體，有亨氏小體的紅細胞膜脆性增加，通過脾竇狹窄通道時易破裂而溶血。

G6PD缺乏症存在多種變異型，目前已發現 190多種。系譜調查表明由G6PD缺乏引起的溶血性貧血屬於X連鎖不完全顯性遺傳。G6PD缺乏症的分佈是世界性的，特別是非洲與美洲黑人和地中海沿岸國家的居民發生率較高。在中國華南、西南地區的發生率也較高，尤其是廣東省的一些漢族集居區常可高達8.6%。

多基因遺傳藥物被攝入體內後，經過吸收、運轉而到達作用部位。某些藥物在體內還必須和某些細胞的受體發生相互作用才能在體內參與或干擾某些特定的代謝作用。所以一般藥物的代謝往往是受多基因控制的。

根據雙生兒法研究結果，多種受多基因遺傳控制的藥物半衰期的遺傳度相當高，例如保泰松和乙醇的血漿半衰期的遺傳度是0.99、安替比林是0.98、雙香豆素是0.97。包括保泰松、洋地黃毒苷、地高辛、利多卡因、普魯卡因酰胺、奎尼丁和水楊酸鹽等在內的許多藥物的代謝都屬於多基因控制類型。

藥物使用應當因人而異。在同樣攝取標準劑量的藥物之後，有些人由於藥物代謝快，血漿中藥物濃度過低而療效不佳，大多數人藥物代謝正常，血漿中藥物達到有效濃度而有顯著藥效；也有些人由於藥物代謝慢，血漿中藥物濃度過高，有可能出現中毒症狀。所以使用藥物時應根據患者的遺傳特點，建立藥物使用個體化原則，這樣可以提高藥效，減少或避免發生不良的藥物反應。

對於有藥物代謝遺傳缺陷家族史的人，在使用敏感藥物時應慎重從事，例如對有G6PD缺乏症家族史的人使用抗瘧藥、解熱止痛藥和磺胺類藥時應預先檢查其G6PD活性，以免引起溶血反應。對有因藥物而引起惡性高熱家族史的人，在使用麻醉劑前應檢測其血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的活性，避免發生麻醉意外。根據藥物遺傳的特點，還可以檢出臨牀前型的病人。如在用地塞米松為就診者點眼時，如果發現眼壓升高，那就説明就診者可能是青光眼患者或青光眼的臨牀前型。

藥物遺傳學的研究歷史不長，雖然對一些明顯的單基因遺傳的藥物遺傳性狀研究得比較多，但對於一些常用藥（如強心藥、解熱止痛藥等）的代謝特點還缺乏系統的藥物遺傳學研究。

藥物遺傳學包括藥代動力學和藥效學。藥代動力學作用是由於個體之間在藥物的吸收、分佈、代謝（包括前體藥物的激活、活性分子的失活、藥物產生有生物活性的衍生物）或排泄的不同引起的。不適當的藥物濃度或代謝物會導致藥效下降或產生毒性副作用。

藥物遺傳學與藥代動力學相聯繫已有100多年的歷史，它的產生歸功於發現一類用催眠藥雙乙磺丙烷治療後發生卟啉症的精神病人。從那時開始，我們就知道酶的不同活性是由遺傳引起的，主要是與P450酶家族有關（表2，3）。另外，藥代動力學效應也與跨膜轉移物質有關，比如MDR-1遺傳變異體的不同活性會影響抗逆轉錄病毒藥物或嘌呤類似物硫代甲基別嘌呤在細胞內的有效濃度。

儘管從20世紀中期以來，人們就知道同工酶的代謝活性不同，但目前實際應用和關於這方面的認識卻不多。原因可能是：一方面在出現相對平坦的藥物劑量曲線時，同工酶的代謝活性差異與藥代動力學效應無關，另一方面很多藥物有許多複雜、平行的代謝途徑，有時一個酶功能不全，另外一個酶可以彌補這個缺陷。這個彌補的代謝途徑可能會有不同的底物親和力，但能使血漿中的藥物保持有效的治療濃度。因此，這樣的多態性在實際應用是非常有限的，基本上只限於病人在用嘌呤類似物化療之前測定硫代嘌呤甲基轉移酶是否有功能缺陷性變異。

相反，儘管活性藥物在作用位點有適當的藥物濃度，藥效學作用（Pharmacodynamic effects ）將引起個體之間的藥物效應不同。藥物作用的靶分子或靶分子代謝途徑發生DNA變異會影響藥物作用。這主要應用於姑息藥物，姑息藥物通過調節與疾病表型相關（而不是致病相關）的通路來改善症狀。這個通路本身沒有功能缺陷，但能抵消功能失調的致病相關通路的作用，因此能減輕疾病症狀。

一個典型的例子是用β－腎上腺素阻滯劑來治療甲狀腺功能亢進。儘管交感神經系統不是心動過速和高血壓的致病因素，但在病因療法前通過腎上腺素阻滯劑來緩衝它的基線張力能減輕心血管症狀和體徵。現在藥典上的大多數藥物是屬於姑息治療的藥物。

現在以一個假定的複雜疾病為例，在這個病例中控制性狀的其中一個通路發生功能失調導致疾病發生。血壓是性狀，而高血壓是疾病。一個姑息療法是指一個雖然沒有發生功能失調的通路是致病原因，如果這個通路是由遺傳變異而不是由藥物反應所決定，那麼就分別存在藥物遺傳學和藥效學情況。如果姑息藥物作用的機理是與分子變異相關，而與相關表型沒有太大的生理聯繫，則姑息療法可能無效。在這種情況下調節一個與疾病不是很相關的通路將不會產生有效的姑息療法效果。

一個最有説服力的例子是哮喘的姑息療法。治療哮喘是靠針對不同“遺傳”通路的一系列藥物來舒張支氣管或產生抗炎效果，常不考慮對病因的靶向治療。治療哮喘的一個主要方法是用特殊的激動劑來激活B2-腎上腺素受體，使支氣管平滑肌鬆弛和擴張支氣管。最近的研究表明B2-腎上腺素受體的幾個變異體與B2-激動劑產生的不同治療效果有關。在16位精氨酸處具有一個或兩個拷貝的甘氨酸等位基因的患者對B2-激動劑的療效分別下降了3倍和5倍。體內和體外的研究顯示這種情況與激動劑誘導的受體下調增強率有關，而與該基因的轉錄或翻譯差異及激動劑的結合無關。與此形成對照的是，第二個多態性是在β上游肽的19位，影響受體自身的翻譯（但不影響轉錄），受體數量減少了50%。這個變異的等位基因正好與受體的16位變異等位基因強烈連鎖不平衡。同時出現這兩種突變將降低B受體地表達以及使B受體表達下調增強，從而失去舒張支氣管的效力。需要注意的是，沒有證據表明任何等位基因變異與發病率有關，進而與致病性有關。

哮喘姑息治療的另一個方法是抑制白三烯合成。但臨牀上已經證實，該療法對於具有5-脂加氧酶基因啓動子區域非野生型等位基因的一小部分病人無效。這些等位基因的變異體以前被認為與基因轉錄活性下降有關。顯而易見當5-脂加氧酶活性下降，藥物的抑制作用可能會無效。目前還沒有證據表明5-脂加氧酶基因變異是哮喘的病因，哮喘患者和正常人攜帶該基因變異體的頻率相同。

藥物遺傳學不僅能解釋不同藥效作用，也能説明不同的副作用。一個例子是12S rRNA（線粒體編碼的基因）的變異體和氨基糖甙引起的耳毒性之間的藥物遺傳學關係。有趣的是，與耳毒性易感性相關的基因突變使人的12S rRNA基因序列與細菌的12S rRNA序列相似，因此人的12S rRNA就成為氨基糖甙類藥物作用的靶目標。在其它情況下，12S rRNA突變本身不會產生治療外的副作用。