紫杉醇

紫衫醇分子式為C₄₇H₅₁NO₁₄，相對分子質量853.91。紫杉醇為白色結晶性粉末，無臭，無味，難溶於水，易溶於甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有機溶劑，幾乎不溶於水，目前臨牀用製劑以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore EL)-無水乙醇(50:50,v/v)溶液作為溶劑。紫杉醇在溶液中易與玻璃或者塑料的表面發生非特異性結合，導致濃度降低。

1962年8月21日，一位植物學家亞瑟·S·巴克萊 (Arthur S. Barclay) 在華盛頓帕克伍德鎮以北的森林中從一棵太平洋紫杉樹上收集了樹皮，從200多種不同的植物中收集材料。這些樣本被送到威斯康星校友研究基金會，以製備粗提取物，進而在口腔表皮樣癌細胞培養物上進行測試。1964年5月22日，在細胞活性測試中發現其中一個樹木樣本具有細胞毒性。隨後，在1964年末或1965年初，由Monroe E. Wall主持的位於北卡羅來納州三角研究園的分餾和分離實驗室開始研究新鮮的紅豆杉樣品，於1966年9月分離出了活性成分，並在1967年4月於邁阿密海灘舉行的美國化學學會會議上宣佈了他們的發現。他們於1967年6月將純的活性提取物命名為紫杉醇（Taxol）。 ^[4] 

計算化學數據：

1、 疏水參數計算參考值（XlogP）：2.5

2、 氫鍵供體數量：4

3、 氫鍵受體數量：14

4、 可旋轉化學鍵數量：14

5、 互變異構體數量：6

6、 拓撲分子極性表面積（TPSA）：221

7、 重原子數量：62

8、 表面電荷：0

9、 複雜度：1790

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：11

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1 ^[3] 

紫杉醇是一種從裸子植物紅豆杉的樹皮分離提純的天然次生代謝產物，經臨牀驗證，具有良好的抗腫瘤作用 ^[15]  ，特別是對癌症發病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年國際市場上最熱門的抗癌藥物，被認為是人類未來20年間最有效的抗癌藥物之一。 ^[1] 

近年來地球人口和癌發率呈爆發性增長，對紫杉醇的需求量亦明顯增大。臨牀和科研所需的紫杉醇主要是從紅豆杉中直接提取，由於紫杉醇在植物體中的含量相當低（公認含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅有0.069%），大約13.6 kg的樹皮才能提出1 g的紫杉醇，治療一個卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的紅豆杉樹，也因此造成了對紅豆杉的大量砍伐，致使這種珍貴樹種已瀕臨滅絕。加之紫杉本身資源很貧乏，而且紅豆杉屬植物生長緩慢，這對紫杉醇的進一步開發利用造成了很大的困難。 ^[1] 

紫杉醇生物合成途徑已經基本闡明，從常見的二萜類前體香葉基二磷酸到紫杉醇本身約20個酶促步驟，這個複雜的過程可以分為三個部分：紫杉烷核心的來源和形成、紫杉烷核心骨架的修飾和ß-苯丙烷酰輔酶A側鏈的合成和紫杉醇的組裝。化學合成儘管已完成，但由於需要的條件嚴格，產量低，經費高，不具有產業意義。現在紫杉醇的半合成方法已比較成熟，被認為是除人工種植外，擴大紫杉醇來源的有效途徑。半合成法可以更大限度地利用植物資源，但與直接提取紫杉醇的辦法並無本質上區別，需要消耗大量紅豆杉樹木，仍然不能從根本上解決植物源匱乏的問題。顯然從紅豆杉植物組織中提取紫杉醇受到極大限制，尋找獲取紫杉醇的新途徑具有十分重要的意義。 ^[1] 

紫杉醇作為一種卓越的抗癌藥物，其分子構造異常複雜，內含11個立體中心以及一個由17個碳原子緊密構建而成的四環骨架。這種結構複雜性激發了全球眾多有機化學合成研究小組的濃厚興趣。1989年，佛羅里達州立大學的Robert A. Holton藉助10-脱乙酰基巴卡丁，這一源自歐洲紫杉樹(Taxus baccata)豐富提取的化合物，完成了紫杉醇的半合成。在此基礎上，Holton於1994年成功實現了紫杉醇的首次全合成。此後，K·C·Nicolaou (1994年)、Danishefsky (1996年)、Wender(1997年)、Kuwajima (1998年)、Mukaiyama (1998年)等五個傑出研究小組，各自構思出獨具匠心的合成策略，為該領域注入了新的活力。

性狀：白色無臭無味的結晶或粉末，不溶於水，易溶於丙酮、氯仿、乙醚等有機溶劑。

白蛋白結合-紫杉醇(nab-paclitaxel，商品名：Abraxane)是一種特殊形態的紫杉醇，主要機理就是將紫杉醇與納米顆粒白蛋白納通過一定的手段進行結合。紫杉醇許多既有的臨牀毒性都源自於溶劑Cremophor EL ^[10]  。因此白蛋白結合-紫杉醇被拿來代替Cremophor EL的使用。2005年1月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批准該藥物用於聯合化療未獲成功的轉移性癌症 ^[16]  ，或在施予輔助化療後六個月內復發的乳腺癌 ^[11]  。自獲批准以來，該藥物已獲得在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 ^[24]  ，以及胰腺轉移性腺癌治療領域的應用批准。 ^[12]  下圖所示的是有抗癌活性的(−)-紫杉醇的結構： ^[9] 

1979年，美國愛因斯坦醫學院的分子藥理學家Horwitz博士闡明瞭紫杉醇獨特的抗腫瘤作用機制：紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動態平衡，誘導與促進微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚，從而使微管穩定並抑制癌細胞的有絲分裂和觸發細胞凋亡，進而有效阻止癌細胞的增殖，起到抗癌作用。

事實上，與細胞有絲分裂密切相關的微管蛋白幾乎普遍存在於所有真核細胞中，它們能可逆性聚合成微管，染色體的分離需要藉助這些微管。微管是細胞骨架的一個組成部分，遍佈於細胞質中。具有聚合和解聚的動力學特性，在維持細胞形態、細胞分裂、信號轉導及物質輸送等過程中起着重要作用。微管維持細胞的結構，並與微絲和中間纖維一同形成細胞骨架。它們也組成纖毛和鞭毛的內部結構，提供了用於胞內運輸平台和參與多種細胞過程，包括分泌囊泡、細胞器和細胞內的物質的運動。此外，它們還具有參與細胞分裂（有絲分裂和減數分裂），包括形成紡錘體，以及拉開真核染色體等作用。有絲分裂後，這些微管又重新解聚成微管蛋白。仿錘狀微管短暫的瓦解能優先殺滅異常分裂的細胞，一些重要的抗癌藥物如秋水仙鹼（colchicin）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）等就是通過阻止微管蛋白重聚合而起到抗腫瘤作用的。與抗有絲分裂抗腫瘤藥物相反，紫杉醇是發現的第一個能與微管蛋白聚合體相互作用的藥物，即通過與微管緊密地結合，使它們穩定而起作用，同時發現紫杉醇對多種實體瘤細胞顯示出良好的作用。這個新發現吸引了更多生物學家將紫杉醇作為生物醫學的一個研究工具，探索細胞活性的未知領域和發現新的抗癌藥物的新方法。 ^[2] 

紫杉醇因其複雜和新穎的化學結構、獨特的生物作用機制、可靠的抗癌活性和嚴重的資源不足引起了科學家們的極大興趣。據統計全球有30多個頂尖實驗室投入到紫杉醇的全合成研究中，且競爭非常激烈，成為20世紀後期有機合成化學領域的焦點。 ^[2] 

經過20多年的努力，終於在1994年首先由美國佛羅里達州立大學的化學家Holton和美國斯克瑞普斯研究所的化學家Nicolaou兩個研究組幾乎同時報道完成了紫杉醇的全合成，他們採用的分別是線性（先A環後AB環再ABC環系）和匯聚式（先分別合成A和C環，再組裝在一起形成ABC環系）路線，代表了有機合成的不同策略。

Holton研究小組是最早從事紫杉醇合成的研究小組之一，Holton法以價廉易得的樟腦（camphor）為起始原料，因紫杉醇側鏈的合成方法由Ojima等發展而來，故又稱為Holton-Ojima法，其特點是步驟少、收率高，總收率可達到2.7%。Holton紫杉醇全合成路線以細緻為特色，其成功的主要原因是經歷約10年時間對紫杉醇分子構象與反應性的深入研究以及對多種化學合成方法的改進和發展。

Nicolaou的合成路線雖具有較前者簡明的優點，但其總收率卻遠遠低於前者，僅為0.07%左右。之後美國哥倫比亞大學的Danishefsky小組（1996年）、斯坦佛大學的Wender小組（1997年）以及日本的Kuwajima小組（1998年）和Mukaiyama小組（1999年）也分別相繼報道完成了紫杉醇的全合成。 ^[2] 

最新報道為2006年日本東京工業大學的Takahashi教授領導的小組也完成了紫杉醇的全合成。7條全合成路線雖然各異，但都具有優異的合成戰略，將天然有機合成化學提高到一個嶄新的水平。 ^[2] 

從總體上看，對天然藥物紫杉醇的化學全合成方法路徑太長、合成步驟太多，不僅需要使用昂貴的化學試劑，而且反應條件極難控制，收率也偏低，不適合工業化生產。但是，在研究紫杉醇全合成過程中發現了許多新的、獨特的反應，大量過渡金屬有機催化劑、有機硅試劑的應用和反應過程中基團的保護、立體構型的建立轉化，以及獨到的戰略思路與反應創新等，對有機合成化學以及有機反應理論起到重要的促進和補充。紫杉醇全合成的研究成果仍為有機化學合成歷史上的一座豐碑。與此同時，有機合成化學家仍在積極進行化學全合成紫杉醇的研究工作，為使紫杉醇全合成走上工業化道路而不懈努力。 ^[2] 

紫杉醇全合成由於步驟多、產率低、反應條件苛刻等導致成本高而無法商業化生產。同樣的問題是天然紅豆杉樹生長極其緩慢且不易繁殖，一棵直徑22 cm，高度9 m的紫杉樹大約125年樹齡，其樹皮極薄，厚度大約0.3～0.6 cm，這樣的一棵樹可以得到大約2 kg樹皮，而紫杉醇必須從新鮮砍伐剝取的樹皮中提取，30噸幹樹皮可以得到大約100 g紫杉醇。從砍伐樹木、收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，既費時、費力又需要大量的資金投入，而且砍伐樹木會導致樹木死亡、資源枯竭。在紫杉醇結構複雜而不能實現化學全合成、天然來源又非常有限和社會需求極大的狀況下，在紅豆杉中尋找量較高的紫杉醇前體化合物，然後再通過化學方法將其轉化為紫杉醇是非常有效的解決途徑。 ^[2] 

通過研究發現：從紅豆杉植物中分離得到的紫杉醇前體化合物baccatin III的生物活性雖低於紫杉醇，但其與紫杉醇具有相同的母核結構，而且在紅豆杉針葉中量較高，並可經4步化學反應得到紫杉醇，產率高達80%。這個發現為解決紫杉醇新來源途徑取得了重大進展，使得大量生產紫杉醇成為可能。1993年從一種觀賞性植物英國紅豆杉葉子中發現存在較多的10-deacetyl baccatin III（10-DAB），而英國紅豆杉葉是一種可以再生的資源 ^[14]  。

由於baccatin III和10-DAB在植物中的量相對較高，因而半合成的研究工作主要集中在對這兩種物質的研究上。法國Universite Joseph Fourier的Denis博士在1988年首次報道了由10-DAB為原料半合成紫杉醇的研究成果，隨後美國Holton教授和法國Potier教授分別申請了以baccatin III為原料半合成紫杉醇的專利，Holton和Potier都認為半合成是解決紫杉醇供應問題的一條很有希望的途徑。美國施貴寶公司在獲得美國FDA批准後，利用Holton的專利生產紫杉醇，並決定在1994年底停止從樹皮中萃取生產紫杉醇。紫杉醇的半合成原料主要來源於人工培育種植的紅豆杉，包括一種歐洲紅豆杉與東北紅豆杉的雜交品種曼地亞紅豆杉。 ^[2] 

Stierle（1993）與Strobel（1993）首次報道了從太平洋紫杉樹中分離出一種可產紫杉醇的內生真菌Taxomyce sandreanae，其Taxol含量為24～50 ng/L，人們展示了一個可能生產Taxol的誘人的新途徑。邱德有等（1994）也報道了從雲南紅豆杉的樹皮中分離到一種內生真菌可產Taxol（只做了TLC，未報道其含量）。Strobel（1996），Li & Strobel（1996）等又報道了從紅豆杉樹與其他植物中分離到了多種可產Taxol的內生真菌，證明了其生物多樣性，產量範圍為95～108 mg/L，最高者可達mg級，距生產水平還有一定差距。採樣分離當年就獲得了3株可產Taxol的內生真菌，培養分析其Taxol含量可達51.06～125.7 mg/L，後經幾年來的生物工程手段選育，該菌種的產量水平又提高了幾倍。研究者還使用稀土化合物對植物細胞培養產生紫杉醇進行研究，從而提高其產量 ^[17]  。

2023年4月消息，上海誼眾稱，紫杉醇膠束廣泛應用於各類實體腫瘤的治療，獲批的適應症為非小細胞肺癌的一線治療；紫杉醇膠束的乳腺癌III期臨牀試驗已獲藥監局批准。 ^[5] 

2023年，美國西北大學醫學院團隊報告了一項Ⅰ期人體臨牀試驗的結果，他們使用一種新型的顱骨植入式超聲設備，打開血腦屏障 ^[7]  ，並反覆將化療藥物滲透到人腦的大片關鍵區域以增強治療效果。研究成果發表在新一期的《柳葉刀·腫瘤學》上。打開血腦屏障的4分鐘程序是在患者清醒的情況下進行的，患者可在幾小時後回家。結果表明該治療安全且耐受性良好，打開血腦屏障導致人腦中的藥物濃度增加大約4—6倍。科學家用兩種不同的強效化療藥物紫杉醇和卡鉑觀察到了這種增加。 ^[6] 

白蛋白結合型紫杉醇是一種新型紫杉醇製劑，已經被應用於多種實體腫瘤的治療。該種藥物抗腫瘤作用很強，目前應用於卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等疾病治療中 ^[18-21]  ，但是有較重的神經毒性 ^[22]  ，會引發周圍神經病變。患者常表述手足麻木和疼痛灼燒感，嚴重時可能會導致治療中斷，迄今為止尙沒有有效地預防和治療方法。