模式動物

在生命科學、人類醫藥和健康研究領域，實驗動物在生命活動中的生理和病理過程，與人類或異種動物都有很多相似之處，並可互為參照，一種動物的生命活動過程可以成為人類或者另一種動物的參照物。對一些難以在人身上進行的工作，及一些數量很少的珍稀動物，或一些因體型龐大、不易實施操作的動物種類，採用取材容易、操作簡便的另一種動物來代替人類或原來的目標動物進行實驗研究，這就是動物實驗。為了保證這些動物實驗更科學、準確和重複性好，可以用各種方法把一些需要研究的生理或病理活動相對穩定地顯現標準化的實驗動物身上，供實驗研究之用。這些標準化的實驗動物就稱之為模式動物 ^[1]  。

在生物科學的發展歷程中，模式動物發揮了重要的作用。線蟲模型對基礎和應用生物學產生了巨大的推動作用，並直接導致了細胞凋亡現象的發現，開創了一個當代生物醫學的全新領域。這些研究成果已經充分證明了模式動物在生命科學研究中的作用。斑馬魚和非洲爪蟾是最常用的兩種模式低等脊椎動物。斑馬魚產卵量多、繁殖迅速、胚胎通體透明，是進行胚胎髮育機理和基因組研究的好材料。非洲爪蟾的卵母細胞體積大、數量多，易於顯微操作，還可製成具有生物活性的無細胞體系，易於生化分析，在發育生物學研究中具有不可替代的作用。

疾病對人類的健康和生存構成重大威脅，是世界各國面臨的最重要的社會問題之一。儘管科技和醫學已有了長足的進步和發展，但對於大多數遺傳性疾病的發病機理還知之甚少，因而無法進行根本上治療，只能採取減緩綜合症發生和減輕病人臨時痛苦的措施。幾乎所有的人類疾病都可以找到和遺傳相關的因素。所以遺傳性疾病不僅僅是指染色體突變造成特定缺陷表型可以從父代傳給子代，還可以指特定基因型的人羣在不同環境中對特定病原體的易感性。以腫瘤為例，其形成不但和環境中的致癌物相關，還涉及癌基因和腫瘤抑制基因的突變或多態性。因此，建立人類重大疾病（如腫瘤和心血管疾病等）的動物模型，對分析疾病的發病機制，解答特定人羣對某種疾病的易感性，及開發新型藥物開發有重要推動作用。

在過去一個世紀的研究中，小鼠已經成為建立人類遺傳性疾病的動物模型的最佳實驗材料。小鼠的基因組改造技術成熟，且生理生化和發育過程和人類相似，基因組和人類90%同源，所以人類疾病的小鼠模型可以基本上真實模擬人類疾病的發病過程及對藥物的反應； 小鼠作為遺傳學研究材料的另一優勢還在於其基因組計劃已基本完成。基因組序列的大量信息為研究基因功能及其表達調控、胚胎髮育和人類疾病的分子機制提供了條件基礎和技術手段。運用現有的基因組序列和生物信息學分析，發展新型的基因組改造方法，並在隨機或定向突變的基礎上，在整體動物表型水平進行分析，是最流行和有效的功能基因組研究手段，而比較基因組學、發育生物學、醫學遺傳學等相關領域也在不斷融合而產生新的生長點。

利用小鼠等模式動物建立的疾病模型具有重大理論和運用價值。一方面，通過動物模型研究對基因功能和遺傳方式的分析已經成為推動了生命科學重大理論成果的主要動力。例如，果蠅的突變表型分析和小鼠相關基因功能研究直接導致了多細胞生物發育理論的基本框架的建立。另一方面，動物模型，特別是小鼠的疾病模型的深入研究將為生物醫藥技術產業帶來了巨大商機。幾乎所有新產生的小鼠模型，特別是心血管、代謝疾病及老年病等嚴重危害人類健康的重大疾病的動物模型都被申請了專利。以小鼠資源庫的最新研究成果為例，研究人員運用ENU誘變方法已經得到了30多種小鼠突變品系，其中包括白內障、耳聾、骨密度異常、肢體缺陷及毛髮異常等，克隆了部分相關突變基因，這些突變基因將為這些疾病的治療找到新的藥物靶點，同時這些模型可能可以用於新藥的篩選和開發。運用基因剔除技術，研究人員還建立了骨發育異常，胚胎髮育缺陷，血糖的調節異常，及免疫細胞分化缺陷等一系列突變小鼠模型，這些模型為發育缺陷類遺傳疾病、糖尿病、淋巴瘤等疾病的發病機制研究和藥物開發提供了基礎。

數十年以來，在進行人體試驗之前，實驗小鼠模型一直被用於確認和測試候選藥物，但是一項研究發現這些模型不能準確地代表人類對炎症疾病的響應。Junhee Seok及其同事研究了創傷、燒傷和來自例如大腸桿菌等細菌的毒素是如何影響病人的遺傳應答的。這組作者然後將觀察到的模式與在小鼠模型中觀察到的模式進行了比較。這組作者確定了來自這些小鼠模型的模式與人類響應模式匹配得不好，以至於這些結果看上去像是隨機的。人類和小鼠的進化距離、小鼠對炎症刺激的顯著抵抗以及其他因素可能解釋了為什麼這些模型不能重現人類情境。這組作者呼籲在分子和遺傳層次上開展着重於人類生理學和疾病如何影響人類的生物醫學研究方法，而不是主要依靠小鼠模型。一個有前景的發現是，因為創傷、燒傷或其他疾病而遭受炎症的病人表現出了類似的遺傳應答，儘管造成這些疾病的原因截然不同而且這些病人接受了不同的療法。這組作者説，這些發現還提示針對多個截然不同的炎症疾病的藥物可能為大批病人帶來改良的療法。

人類基因組計劃的完成和不斷建立的疾病模型又一次強調了自主知識產權的重要性。僅僅克隆一個新基因已經不足以申請專利。對基因功能的瞭解成為新一輪生物醫藥知識產權市場的主要內容。我國雖然有許多單位通過基因芯片手段克隆了大量基因，但由於沒有功能研究的支持，特別是沒有像小鼠模型這樣的最有力的功能研究結果的支持而不能搶佔專利市場。

胚胎冷凍技術大幅提高，同時開展精子冷凍和體外受精等工作，為模式動物保種的多元化和模式動物的淨化工作提供新的技術手段。2012年，完成8個轉基因或基閲敲除小鼠的胚胎和精子冷凍保種工作。

利用條件性基因敲人技術建立腸道病毒71型( EV71)感染的小鼠模型。設計並構建人類EV71病毒受體基因SCARB2的打靶載體，轉染C57/B6J背景的胚胎十細胞，獲得陽性克隆4個，並進行囊胚顯微注射，獲得嵌合鼠8只、完成基岡打靶小鼠構建的主體工作，從而促進EV71病毒感染小鼠模型的建立取得突破性進展、，

建立以致癌性安全評價模型為目標的P53基因敲除小鼠模型：獲得80只的小鼠種羣，並開展共計50只小鼠的MNU陽性致癌物驗證實驗，採集並分析大量P53小鼠致癌性反應的前期數據，為進一步開展P53小鼠的正式致癌性實驗奠定基礎。

與百奧賽圖公司聯合打造的模式動物服務外包平台運行順利，2012年製作出25個基因敲除小鼠；為“國家齧齒類實驗動物種子中心”隔離器轉入11個品種保種，從而加快國家齧齒類實驗動物種子巾心的品種資源建設 ^[2]  。

眾所周知，果蠅(Drosophila melanogaster)是極好的模式動物，被譽為生命科學的“萬能鑰匙”(“ Jack of all trades” in biology)。它有清晰的遺傳背景(基因組含13601個基因)、簡約的神經系統(30萬個神經元)、較短的生命週期、較強的繁殖能力、豐富的行為菜單、方便的基因操作等。它已成為研究遺傳、發育、衰老、疾病、代謝、節律、成癮、侵犯痛覺、“同性戀”、睡眠、學習與記憶等的模式動物。關於上述藥物成癮和同性戀問題的研究進展，有的就是利用果蠅作為模式生物進行的。近年來，從基因-腦行為一認知相結合的角度，在學習/記憶和抉擇行為的分子細胞和神經整合機制的研究方面取得了進展。

①果蠅也有“兩難抉擇”的行為，發現果蠅可在兩種相互競爭的視覺線索之間作出趨利避害的抉擇，説明基於腦內“價值系統”的抉擇行為，並非人或非人靈長動物的“專利”；

②視覺模式的位移不變性識別和視覺模式特徵的記憶存儲；

③跨視覺和嗅覺模式的學習記憶有協同共贏和記憶傳遞；

④果蠅中心腦內的扇形體結構參與視覺圖形識別過程，即扇形體內由神經元樹突分支構成的2層水平片狀結構，分別具有記憶圖形中心高度信息和記憶圖形朝向信息的功能，從而使果蠅有效地分辨中心或朝向不同的圖形。

上述的科學發現證明，利用相對簡約的模式系統研究複雜行為是可行的。抉擇、成癮、“同性戀”都是人類社會和神經科學面臨的重大科學問題。以往科學界在人和高等動物中已經作了很多研究，“人類基因組計劃”的完成極大地改變了生命科學的面貌，從根本上展示了生命世界多樣性和生命本質一致性之間的辯證關係。果蠅可作為對複雜而精細的神經迴路網絡系統和跨層次的整合行為進行研究的少數模型系統之一。對它的研究可以跨越從較徼觀的分子和細胞層次，經過神經迴路的介觀層次，直到較高級的腦功能和認知行為的宏觀層次。Desplan提出，是重視果蠅腦研究的時候了，因為果蠅已經準備好了幫助生物學家來破解腦如何工作的難題 ^[3]  。