抗癌基因

抗癌基因亦稱腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）或隱性致癌基因（recessive onco-gene）。該類基因之存在可抑制細胞惡變，其丟失或失活（二倍體細胞中二個等位基因都失活）情況下促進細胞癌變。首次被鑑定出的是抗癌基因 Rb（Retinoblas-toma），它是從人的視網膜細胞瘤中鑑定出的人類腫瘤抑制基因，位於人染色體13q14上，其產物為plo5Rb，定位在細胞核內。Rb二個等位基因的丟失或失活與人視網膜細胞瘤發生有關。Rb表達不僅在視網膜細胞瘤中，也存在於其它組織中。已知的尚有野生型P53基因（定位在人染色體帶17P13）、 Wilms’腎癌中的WT1等。通常認為抗癌基因參與細胞增殖的負調節，也將這類基因稱為生長抑制基因。

科學家用一批老鼠做試驗，把肉瘤癌細胞注入老鼠體內，結果發現有一隻老鼠活了下來，那隻老鼠經過四代。發現有2000只老鼠具備抗癌能力，提取其中老鼠的白細胞注入普通老鼠體內，發現普通老鼠也具備了此功能。人羣中也有百分之六到百分之十五的人具有這種抗癌功能，這就很好解釋為什麼有些癌症患者可以康復的原因。科學家正準備做人體的試驗，但部分分析説人的結構比老鼠複雜，有可能產生排斥反應，但科學家認為，器官移植已經很少出現排斥現象了，這説明人類抗癌治癌有望。

兒童腫瘤——成視網膜細胞瘤是抗癌基因活動的最富有特徵性的模式。在這種以遺傳或散發式發生的腫瘤中，成視網膜細胞瘤基因即是隱性癌基因，正常情況下它可阻遏成視網膜細胞的惡性轉化。根據knudson所提出的“兩次碰撞”假説，具家族性病發危險的成員繼承了一個已損傷的非功能性基因。在這樣的成員中，第二次“碰撞”是體細胞突變，使剩餘的正常等位基因失活。而具散發性成視網膜細胞瘤的個體，則遭受了破壞兩個等位基因的兩次體細胞突變。最近，研究者們已將這個假説推進了一大步，成功地對成視網膜細胞瘤基因Rb-1進行了分子克隆和性質分析。現已確定成視網膜細胞瘤基因位於第13對染色體的長臂。許多研究人員運用限制性片段長度多態性技術，通過已在第13對染色體(13q)上鑑定了一些多態區的DNA探針，對腫瘤DNA和其正常DNA進行比較，證實在腫瘤細胞中，純化的Rb-1基因區遺傳基因常常丟失。通過DNA印跡雜交技術，用多態性探針鑑別了母系和父系染色體，其遺傳物質的丟失卻明顯是雜合性的丟失。結果顯示了在13q發生一特異的雜合性丟失，並且在具家族性成視網膜細胞瘤病人的腫瘤細胞中仍存在的Rb-1等位基因均來自患病的父親。這個發現支持這樣的推測，即在繼承了一套壞的成視網膜細胞瘤基因拷貝的個體中，需要體細胞突變(在這個例子中為基因丟失)以推進其癌變進程。以後，通過用對13q特異的DNA探針所做的工作表明不僅是有絲分裂重組，而且染色體丟失和複製，都是通過體細胞機制而發生遺傳物質的丟失。

其它家族性腫瘤中的抗癌基因

在家族性成視網膜細胞瘤和幾乎所有顯性遺傳的腫瘤綜合症中都出現了相似的類型。在過去的幾年中，已定位了這些家族性腫瘤的許多病發位點，包括Wilm′s瘤、幾種形式的多內分泌腫瘤、結腸息肉瘤、Ⅰ型和Ⅱ型神經纖維瘤及家族性腎癌。在已檢查的每個例子中，這些病人的腫瘤DNA顯示了具近相應家族性癌基因的標誌的雜合性丟失。每一癌基因位點都已被定位於特定的染色體區域，顯示了多種具Rb-1特性的癌基因的存在。

散發性腫瘤中的抗癌基因

儘管具顯性遺傳腫瘤的病人在所有腫瘤病人中並未佔大部分，但這些病人的分子遺傳學對散發性腫瘤仍是非常適用的。首先，在乳腺癌、肺癌、胃癌和膀胱癌中都觀察到了特異類型的雜合性丟失。如上所述，這種分子損傷是隱性癌基因的特點。由於這些腫瘤的每一種，都具有不同的雜合性丟失的染色體位點，預示很可能存在大量抗癌基因。像在結腸癌的腫瘤中，散發性的病例有時顯示與同種癌症家族性形式相同的染色體位點的雜合性丟失(在這個例子中為5g)。這意味着散發性腫瘤可能是由引起這種腫瘤家族性形式的同一基因的分子損傷所誘發的。

當我們提到不留情面可置人於死地的癌症，往往首先認為流氓無賴的惡棍癌細胞入侵原本健康的人體器官，只要我們找到可準確清除或殺死惡棍癌細胞的“警察武器”，就可以一勞永逸的預防和治癒癌症。儘管近年來，癌症治療在全球醫學界和科技界的積極努力下，取得重要進展，但迄今為止，藥物靶向治療癌症不僅不能“趕盡殺絕”癌細胞，反而使其產生耐藥性，而且“猛藥”往往導致人體嚴重的負面效應，甚至對人體造成不可挽回的損失。愈來愈多的研究顯示，我們的身體和疾病之間存在着“串通一氣”的緊密聯繫，為癌細胞的成長繁殖提供了基礎環境和藏身之地，猶如土壤和種子之間的關係。歐盟第七研發框架計劃（FP7）提供300萬歐元資助，總研發投入430萬歐元，由歐盟6個成員國奧地利（總協調）、匈牙利、德國、西班牙、捷克和意大利，數10家科研機構、大學、醫院和製藥企業組成的歐洲OPTATIO研發團隊。試圖通過干擾癌細胞周圍環境“土壤”的方式，找到治癒癌症的新療法，徹底解決人類對癌症的恐懼。

OPTATIO研發團隊選擇多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma）作為治療的研究對象，多發性骨髓瘤屬於影響白血細胞的癌症，歐盟和美國每年新診斷病患超過5萬例。研發團隊首先從建立癌細胞的“種子”與“土壤”的“共同培養”（Co-Culture）試驗分析平台做起，癌細胞周圍的微環境包括組織細胞、骨髓細胞、血管細胞和免疫細胞，同癌細胞有着“千絲萬縷”的傳遞生物化學信號聯繫，儘可能進行切合實際病患的複製。可有效測試癌細胞“種子”藥物和微環境“土壤”抑制藥物產生的反應，並自動以數據和成像的方式給出分析結果。

研發團隊利用一線臨牀醫生提供的數百份病患採樣和製藥界提供的數千份藥品化合物，分別進行綜合的分析比對反覆試驗，發現兩種來自海洋天然有機物的激酶抑制劑（Kinase Inhibitors），具有阻塞多發性骨髓瘤癌細胞的微環境酶化作用，有望在2014年底進行藥物的I期臨牀實驗。 ^[1] 

已有幾個實驗室報導了人Rb-1基因的分子克隆。該位點相當大，長約200Kb，由27個外顯子所組成，由該基因所轉錄的mRNA編碼一個110KD的磷蛋白。所有已檢查過的細胞類型都表達Rb-1基因。擁有這種基因使得該領域的研究人員能夠分析家族性或散發性成視網膜細胞瘤中病理損傷的分了特徵。首先，在幾乎所有已檢查的腫瘤中，Rb-1mRNA或者缺少，或者大小不正常。在這些腫瘤中，常可觀察到mRNA的小的缺失或突變，它們或改變mRNA的閲讀框架，或導致不正常的拼接。有趣的是，相似的Rb-1損傷在骨肉瘤中也可發生。將一野生型基因拷貝轉移到成視網膜細胞瘤細胞株的細胞中則直接表明了Rb-1基因阻遏腫瘤發生的能力。這些結合正常Rb-1基因的腫瘤細胞在體外具有較低的生長速率，當注射到裸鼠時不再發生腫瘤。這就表明了Rb-1的抗癌基因表型。

Rb-1產物pp110Rb是一種有趣的蛋白質，它在細胞週期中顯示了非常有趣的行為。在G1期，大部分pp110Rb分子是非磷酸化的。在S和G2期，所有的pp110Rb分子都變得磷酸化，並且通常是在多個位點上的磷酸化。一些DNA腫癌病毒編碼的蛋白質產物只結合pp110Rb的非磷酸化形式，很可能是通過細胞內Rb-1某因產物的這種結合，而介導由這些病毒所進行的轉化。這表明Rb-1蛋白質的未磷酸化形式是活化的形式，pp110Rb很可能作為進入S期的載體的一部分而起作用。