張翱

教育經歷

1988/09 – 1992/07，四川西華師範大學，化學系，本科

1992/09 – 1995/06，天津南開大學，元素有機化學研究所，碩士

1995/07 – 1997/08，中科院上海有機化學研究所，研究實習員

1997/09 – 2000/10，中科院上海有機化學研究所，博士

2001/02 – 2002/03，美國Georgetown大學醫藥中心做博士後訪問學者

2002/04 – 2006/02，Harvard Medical School， McLean分院工作，曾擔任哈佛醫學院Instructor，哈佛醫學院研究生班Consultant Mentor，McLean分院藥物化學研究室Assistant Director

2006 年至--在中國科學院上海藥物研究所工作，獲中科院 " 百人計劃 " 擇優支持。

1.作用於酪氨酸激酶或GPCR的分子靶向藥物的設計、合成及優化，注重成藥性 2..基於天然產物全合成和新合成方法的新結構、新機制小分子藥物的發現研究。

3.主要從事化學生物學及藥物化學研究，尤其是針對神經精神性與腫瘤兩大疑難疾病，瞄準在藥物研究中具有重要意義和挑戰性的G-蛋白偶聯受體（GPCR）和受體酪氨酸激酶（RTK）為靶點，系統地開展了基於類藥性優勢骨架的高效合成、結構優化和聚焦化合物庫的構建研究。

獲得了百餘個活性化合物，其中：針對現有中樞鎮痛藥物的高成癮性缺點設計的κ-受體激動劑ATPM-ET，已作為新型低成癮性鎮痛藥物進入系統臨牀前研究；針對選擇性多巴胺受體激動劑抗帕金森藥物易產生異動症的缺點，率先在國際上開展了同時具有D2和5-HT1A受體雙重作用機制藥物研究，獲得的雙重全部激動劑化合物MCL-135，作為低毒有效的新型抗帕金森候選藥物，正在進行早期臨牀前研究；在國際上首次完成天然產物Marmycin A的基本骨架的合成，並通過嵌入激酶抑制劑優勢藥效團構建了咔唑類優勢骨架化合物庫，獲得了一系列靶向酪氨酸激酶c-Met 特異性抑制劑，同時還獲得PARP1高活性抑制劑，體內體外均具有較強的抗腫瘤活性，已進入臨牀前系統性藥效和安全性評價，極具開發前景。已發表SCI論文90餘篇，其中在藥物化學國際一級期刊Journal of Medicinal Chemistry 發表論文12篇，以第一申請人申請國內國際專利35項。先後獲邀為Chem Rev、Med Res Rev、J Med Chem等就藥物發現新策略新理念和相關藥物研發進展撰寫評述和展望，並擔任許多國際期刊的審稿人。

主持完成“十一五”國家重大新藥創制重大專項課題、國家自然基金等課題；正在主持 “十二五”國家重大新藥創制重大專項課題、國家“傑青”課題等重要項目。

近年來，圍繞藥物化學基礎和應用基礎課題開展了深入系統的研究工作，針對活性化合物優勢骨架發展了一系列高效、快捷的合成方法，並運用藥物化學理念對發現的先導化合物進行結構優化設計，獲得了許多活性好、成藥性高的候選化合物。其中：

1.在優勢骨架合成方法學方面，建立了銠催化的氨化反應合成氨基吡唑酮（Adv. Syn. Catal. 2014）、鈀催化的分子內環化反應合成cinnoline（Chem. Commun. 2014）、鈀催化的炔基氧化加成反應合成Edaravone氨基衍生物（Org. Lett. 2014）、銦催化的糖環重排反應（Org. Lett. 2013）、鐵誘導的苯氮卓縮環技術合成四氫異喹啉（Chem. Eur. J. 2009）、銀催化的自由基脱羧烷基化反應合成萘醌 (J. Org. Chem. 2009)、銥催化的丙烯酸不對稱氫化反應 和多取代丙烯酰胺(Chem. Commun. 2010)、一鍋三步合成咔唑衍生物(Adv. Syn. Catal.2010) 等方法，這些均屬原創性科研成果，受到國際同行高度評價和引用；

2.在藥物優化設計新方法新理念方面，基於藥-靶相互作用特性與藥物成藥性優勢匹配屬性，針對神經精神性與腫瘤兩大疑難疾病，以G-蛋白偶聯受體和酪氨酸激酶，在國內率先開展了分子靶向小分子藥物研究，包括：

（1）設計並發現靶向5-羥色胺1A受體激動劑，具有良好的抗焦慮作用（J. Med. Chem. 2010）；

（2）根據帕金森氏病多重病因設計合成靶向多巴胺與5-羥色胺雙重激動劑候選藥物(J. Med. Chem. 2011)；

（3）從天然產物結構修飾獲得特異性酪氨酸激酶c-Met抑制劑，體內外實驗顯示良好的抗腫瘤活性(J. Med. Chem. 2011)；

（4）根據協同致死機制，設計並發現靶向聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制劑，具有明顯的抗腫瘤潛力(J. Med. Chem. 2013)；

（5）針對基因突變與耐藥性的相關性，設計並發現靶向漸變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，對野生型和突變型ALK均具有明顯抗腫瘤活性(J. Med. Chem. 2014)。

這些工作均屬於相應領域國際研究熱點，在國內起着引領作用。

3.在新藥發現方面，①針對現有中樞鎮痛藥物阿片受體激動劑的高成癮性的缺點，發展了一類靶向к受體的低成癮性鎮痛藥物，候選化合物ATPM-ET已進入系統的臨牀前研究；② 針對經典抗帕金森藥物易產生異動症的缺點，設計合成了具有D2和5-HT1A受體雙重作用機制的候選化合物MCL-135，作為低毒有效的新型抗帕金森候選藥物，正在進行早期臨牀前研究；③靶向聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制劑SOMCL-9112作為抗腫瘤一類候選新藥正在進行系統臨牀前研究，預計2015年底完成臨牀實驗申請。

至今共發表SCI論文90餘篇，他引1000餘次，其中在藥物化學國際著名期刊Journal of Medicinal Chemistry發表論文12篇。以第一申請人申請國內國際專利35項。受邀為Chemical Reviews， Medicinal Research Review等撰寫評述。已主持國家自然科學基金委、科技部、中科院及上海市科委等項目10餘項。在藥物化學領域有豐厚的研究背景，帶領的研究團隊在分子靶向藥物設計及合成等方面已經取得了突出成績。研究工作將極大地推動藥物化學學科發展和我國新藥研究事業，並促進我國醫藥產業的發展。

承擔課題

1.“十二五”國家新藥創制科技重大專項，酪氨酸激酶c-Met特異性抑制劑的成藥性研究，2011-2014，主持人

2.國家傑出青年基金，新藥發現中的藥物化學基礎研究，2012-2015，主持人

3.“十一五”國家新藥創制科技重大專項，新型多巴胺D2受體和5-羥色胺1A受體雙重激動劑的設計、合成及其抗帕金森病活性研究，2009–2011，主持人

4.國家自然科學基金面上項目，新型1－芳基苯氮卓類似物的設計、合成及活性研究，2010-2013，主持人

5.上海市科委基礎重點項目，苯氮卓類多靶點神經遞質類穩定劑的設計、合成及其抗精神分裂症研究，2010-2013，主持人

6.上海市科委重大研究計劃項目，抗瘧藥物產業化關鍵技術研究，2010-2012，子課題負責人

7.上海市科委國際合作項目，多靶點神經遞質穩定劑的設計、合成及抗帕金森活性研究，2010-2012，主持人

代表論著

(2009.1.1- )

1. Zilan Song, Yanhong Yang, Zhiqing Liu, Xia Peng, Junfeng Guo, Xinying Yang, Kui Wu, Jing Ai, Jian Ding, Meiyu Geng, and Ao Zhang：Discovery of Novel 2,4-Diarylaminopyrimidine Analogues (DAAPalogues) Showing Potent Inhibitory Activities against Both Wild-type and Mutant ALK Kinases. J. Med. Chem. ASAP, 2014.

2.Meining Wang, Chi Zhang, Li-Ping Sun, Chunyong Ding, and Ao Zhang: Naphthoquinone-Directed C-H Annulation and Csp3-H Bond Cleavage: One-Pot Synthesis of Tetracyclic Naphthoxazoles. J. Org. Chem., 2014, 79, 4553–4560.

3.Zhiqing Liu, Jing Ai, Xia Peng, Zilan Song, Kui Wu, Jing Zhang, Qizheng Yao, Yi Chen, Yinchun Ji, Yanhong Yang, Meiyu Geng, and Ao Zhang：Novel 2,4-Diarylaminopyrimidine Analogues (DAAPalogues) Showing Potent c-Met/ALK Multikinase Inhibitory Activities. ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 304–308.

4.Li Xing, Zhoulong Fan, Chengyu Hou, Guoping Yong, and Ao Zhang: Synthesis of Pyrazolo[1,2-a]cinnolines via a Rhodium-Catalyzed Oxidative Coupling Approach. Adv. Syn. Catal. 2014, 356, 972–976.

5.Zhoulong Fan, Kui Wu, Li Xing, Qizheng Yao, and Ao Zhang: Palladium -Catalyzed Double C-H Activation: One-Pot Synthesis of Benzo[c]pyrazolo[1,2-a]cinnolines from 5-Pyrazolones and Aryl Iodides. Chem. Commun. 2014, 50, 1682 – 1684.

6.Kui Wu, Zhoulong Fan, Yu Xue, Qizheng Yao, and Ao Zhang: Rh(III)-Catalyzed Intermolecular C–H Amination of 1-Aryl-1H-pyrazol-5(4H)-ones with Alkylamines. Org. Lett. 2014, 16, 42–45.

7.Xiaolong Jiang, Zilan Song, Chang Xu, Qizheng Yao and Ao Zhang: (D,L)-10-Camphorsulfonic-Acid-Catalysed Synthesis of Diaryl-Fused 2,8-Dioxabicyclo[3.3.1]nonanes from 2-Hydroxychalcones and Naphthol Derivatives. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2, 418-425.

8.Pingyuan Wang, Shanshan Song, Zehong Miao, Guangfu Yang, and Ao Zhang: InBr3-Mediated One-Pot Synthesis of 2-(Polyhydroxylatedalkyl)-N-aryl-/- alkylpyrroles from 1,2-Cyclopropa-3-pyranone and Amines. Org. Lett. 2013, 15, 3852–3855.

9.Dongyu Wang, Shanshan Song, Ye Tian, Youjun Xu, Zehong Miao, and Ao Zhang: Total Synthesis of the Marine Cyclic Depsipeptide Viequeamide A. J. Nat. Prod. 2013, 76, 974–978.

10.Na Ye, John L Neumeyer, Ross J Baldessarini, Xuech Zhen, and Ao Zhang: Recent Progress in the Development of Dopamine Receptor Subtype Compounds: Potential Therapeutic Agents for Neurological and Neuropsychiatric Disorders. Chem. Rev. 2013, 113 (5), PR123–PR178.

11.Na Ye, Chuan-Huizi Chen, Tian Tian Chen, Zilan Song, Jin-Xue He, Xia-Juan Huan, Shanshan Song, Qiufeng Liu, Yi Chen, Jian Ding, Yechun Xu, Ze-Hong Miao, and Ao Zhang: Design, Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Benzo[de][1,7]naphthyridin-7(8H)-ones Bearing a Functionalized Longer Chain Appendage as Novel PARP1 Inhibitors. J Med Chem. 2013, 56, 2885–2903.

12.Xuefeng Zhang, Xiaolong Jiang, Chunyong Ding, Qizheng Yao, Ao Zhang: Unexpected N-Glycosidation Reaction of Glycals with 1-Amino-anthracene: Structure Revision and Application to the Synthesis of New Analogues of Marmycin A. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 1383-1389.

13.Chunyong Ding, Shanghui Tu, Fuying Li, Yuanxiang Wang, Qizheng Yao, Wenxiang Hu, Hua Xie, Linghua Meng, Ao Zhang: Correction to Synthesis Study on Marmycin A: Preparation of the C3’-Desmethyl Analogues. J. Org. Chem. 2012, 77, 8374.

14.Wang D, Jia X, Zhang A: Total synthesis of the proposed structure of cyclic hexadepsipeptide veraguamide A. Org. Biomol .Chem. 2012, 10, 7027 – 7030.

15.Chengtang Du, Fulong Li, Xuefeng Zhang, Wenxiang Hu, Qizheng Yao, Ao Zhang: Lewis Acid-Catalyzed Cyclization of Glycals/2-deoxy-D-ribose with Aryl Amines: Additional Findings on Product Structure and Reaction Diastereoselectivity. J. Org. Chem. 2011, 76, 8833-8839.

16.Yuanxiang Wang, Jing Ai, Gang Liu, Meiyu Geng, Ao Zhang: Expeditious one-pot synthesis of C3-piperazinyl-substituted quinolines: key precursors to potent c-Met inhibitors. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 5930-5933.

17.Hai Zhang, Na Ye, Shanglin Zhou, Lin Guo, Longtai Zheng, Zhili Liu, Bo Gao, Xuechu Zhen, and Ao Zhang: Identification of N-Propylnoraporphin-11-yl 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentanoate as a New Anti-Parkinson's Agent Possessing a Dopamine D2 and Serotonin 5-HT1A Dual-Agonist Profile. J. Med. Chem. 2011, 54, 4324-4338.

18.Fulong Li, Chunyong Ding, Meining Wang, Qizheng Yao, Ao Zhang: InBr3-Catalyzed Glycosidation of Glycals with Arylamines: An Alternative Approach To Access 4-Aminocyclopent-2-enones. J. Org. Chem. 2011, 76, 2820–2827.

19.Yuanxiang Wang, Jing Ai, Ying Wang, Yi Chen, Lu Wang, Gang Liu, Meiyu Geng, Ao Zhang: Synthesis and c-Met kinase inhibition of 3,5-di- and 3,5,7-tri- substituted quinolines: identification of 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)- 5-(3-nitrobenzylamino)- 7- (trifluoromethyl)quinoline as a novel anticancer agent. J. Med. Chem. 2011, 54, 2127–2142.

20.Chunyong Ding, Shanghui Tu, Qizheng Yao, Fulong Li, Yuanxiang Wang, Wenxiang Hu, Ao Zhang: One-Pot Three-step Synthesis of Naphtho [2,3-a]carbazole-5,13-diones Using Tandem Radical Alkylation-Cyclization -Aromatization Reaction Sequence. Adv. Syn. Catal. 2010, 352, 847-853.

21.Zhili Liu, Hai Zhang, Na Ye, Jing Zhang, QianQian Wu, Peihua Sun, Linyong Li, Xuechu Zhen, and Ao Zhang: Synthesis of Dihydrofuroaporphine Derivatives: Identification of a Potent and Selective Serotonin 5-HT1A Receptor Agonist. J. Med. Chem. 2010, 53, 1319-1328.

22.Yi Zhang, Zhaobin Han, Fuying Li, Kuiling Ding and Ao Zhang: Highly enantioselective hydrogenation of a-aryl-b-substituted acrylic acids catalyzed by Ir-SpinPHOX. Chem. Commun. 2010, 46, 156–158.

23.Jing Zhang, Ao Zhang: Unprecedented FeCl3?6H2O-Promoted Skeleton-Rearrangement of 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines: a New Strategy for the Synthesis of C-1 Quaternary Tetrahydroisoquinolines. Chem. Eur. J. 2009, 15, 11119-11122.

24.Chunyong Ding, Shanghui Tu, Fuying Li, Yuanxiang Wang, Qizheng Yao, Wenxiang Hu, Hua Xie, Linghua Meng, Ao Zhang: Synthesis Study on Marmycin A: Preparation of the C3’-Desmethyl Analogues. J. Org. Chem. 2009, 74, 6111-6119.

25.Jing Zhang, Bing Xiong, Xuechu Zhen, Ao Zhang: Dopamine D1 receptor ligands: Where are we now and where are we going, Med. Res. Rev. 2009, 29, 272-294.

^[1] 

2013 明治乳業生命科學獎

2013 藥明康德生物化學學者獎

2012 “中國僑屆貢獻獎”-創新人才獎

2011 國家傑出青年基金

2010 中科院“百人計劃”終期評估優秀獎

2010 Eli Lilly 亞洲優秀導師獎

2009 上海市“浦江人才”優秀

2007 中科院“百人計劃”擇優支持

2004 哈佛醫學院 Alfred Pope Award for Young Investigator

2004 哈佛醫學院McLean 分院 Adam Corneel Young Investigator Fellowship Award Harvard Medical School-McLean Hospital

2004 nstructor，Harvard Medical School 2004-：Assistant Director，Medicinal Chemistry Program，McLean Hospital，Harvard Medical School