多肽類藥

多肽類抗生素中，不同的抗生素所具有的抗菌作用不同，可分別對抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、真菌、病毒、螺旋體、原蟲的感染，對敗血症、呼吸道感染、泌尿道感染、牛乳腺炎等疾病有較好的治療作用。小劑量時抑菌，大劑量時殺菌。

此類抗生素首先影響敏感細菌的外膜。藥物的環形多肽部分的氨基與細菌外膜脂多糖的 2價陽離子結合點產生靜電相互作用,使外膜的完整性破壞,藥物的脂肪酸部分得以穿透外膜，進而使胞漿膜的滲透性增加，導致胞漿內的磷酸、核苷等小分子外逸，引起細胞功能障礙直致死亡。由於革蘭氏陽性菌外面有一層厚的細胞壁，阻止藥物進入細菌體內，故此類抗生素對其無作用。

多肽類抗生素的作用機理也各不相同，多粘菌素類可改變細菌胞漿膜的功能，而桿菌肽則作用於細胞壁和細胞質。多肽類抗生素的最大優點是細菌不易產生耐藥性，但缺點為毒性較大，除對細菌細胞膜損傷外，對動物細胞膜也起作用，主要對腎、神經系統有一定毒性。

多肽藥物製劑的穩定性、控制釋放、非注射途徑給藥，隨着生物技術的發展，多肽作為藥物在臨牀上的應用越來越廣泛，相應的製劑學研究也日益受到重視。與傳統的小分子有機藥物相比，多肽具有穩定性差的特點。

多肽的穩定性研究，引起多肽不穩定的原因：

（1）脱酰胺反應 ：在脱酰反應中，Asn/Gln 殘基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反應的進行。在Asn-Gly-結構中的酰胺基團更易水解，位於分子表面的酰胺基團也比分子內部的酰胺基團易水解。

（2）氧化：多肽溶液易氧化的主要原因有兩種，一是溶液中有過氧化物的污染，二是多肽的自發氧化。在所有的氨基酸殘基中，Met、Cys和His、Trp、Tyr等最易氧化。氧分壓、温度和緩衝溶液對氧化也都有影響。

（3）水解：多肽中的肽鍵易水解斷裂。由Asp參與形成的肽鍵比其它肽鍵更易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽鍵。

（4）形成錯誤的二硫鍵：二硫鍵之間或二硫鍵與巰基之間發生交換可形成錯誤的二硫鍵，導致三級結構改變和活性喪失。

（5）消旋： 除Gly外，所有氨基酸殘基的α碳原子都是手性的，易在鹼催化下發生消旋反應。其中Asp殘基最易發生消旋反應。

（6）β-消除：β-消除是指氨基酸殘基中β碳原子上基團的消除。Cys、Ser、Thr、Phe、Tyr 等殘基都可通過β-消除降解。在鹼性PH下易發生β-消除，温度和金屬離子對其也有影響。

（7）變性、吸附、聚集或沉澱：變性一般都與三級結構以及二級結構的破壞有關。在變性狀態，多肽往往更易發生化學反應，活性難以恢復。在多肽變性過程中，首先形成中間體。通常中間體的溶解度低，易於聚集，形成聚集體，進而形成肉眼可見的沉澱。

蛋白質的表面吸附是其貯存、使用過程中遇到的另一個令人頭痛的問題，如riL-2在進行曲灌注時會吸附在管道表面，造成活性損失。

提高多肽穩定性的途徑：

（1）定點突變 ：通過基因工程手段替換引起多肽不穩定的殘基或引入能增加多肽穩定性的殘基，可提高多肽的穩定性。

（2）化學修飾：多肽的化學修飾方法很多，研究最多的是PEG修飾。PEG是一種水溶性高分子化合物，在體內可降解，無毒。PEG與多肽結合後能提高熱穩定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延長體內半衰期。選擇合適的修飾方法和控制修飾程度可體質或提高原生物活性。

（3）添加劑 ：通過加入添加劑，如糖類、多元醇、明膠、氨基酸和某些鹽類，可以提高多肽的穩定性。糖和多元醇在低濃度下迫使更多的水分子圍繞在蛋白質周圍，因而提高了多肽的穩定性。在凍幹過程中，上述物質還可以取代水而與多肽形成氫鍵來穩定多肽的天然構象，而且還可以提高凍乾製品的玻璃化温度。此外表面活性劑如SDS、Tween、Pluronic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉澱。

（4）凍幹：多肽發生的一系列化學反應如脱酰胺、β-消除、水解等都需要水參與，水還可以作為其它反應劑的流動相。另外，水含量降低可使多肽的變性温度升高。因此，凍幹可提高多肽的穩定性。

近年來對多肽的非注射途徑給藥研究雖取得一些進展，但面臨的困難仍很多。幾乎所有多肽藥物的粘膜傳遞都需要滲透促進劑，而其種類繁雜，存在的問題是如何降低其剌激作用以及長期使用是否影響上皮完整性。用微粒代替滲透促進劑也許是很有前景的口服給藥方法。在克服滲透障和酶障方面雖取得了一些成績，但尚無突破性進展。另外，多肽的肝清除問題應該受到重視，弄清肝清除機制、結構與清除之間的關係將有助於實現多肽口服給藥的夢想。

新編藥物學

硫酸多粘菌素B、硫酸粘菌素