克隆選擇學説

克隆又稱無性繁殖細胞系或無性繁殖系，是一個細胞或個體以無性方式重複分裂或繁殖所產生的一羣細胞或一羣個體，在不發生突變的情況下具有完全相同的遺傳結構。

①帶有各種受體的免疫活性細胞克隆早已存在，抗原的作用只是選擇並激活相應的克隆；

②受體細胞和該細胞後代所分泌的產物（抗體）具有相同的特異性。

關於抗原和抗體的關係一直存在兩類不同的觀點。指令學説認為一種抗原進入體內後作為模板誘導球蛋白分子形成互補構型而成為某一種抗體；選擇學説則強調抗原只是刺激事先已經形成的某些結構，使之產生與此結構相同的抗體。德國醫學家和細菌學家P.埃爾利希於1900年提出的側鏈理論便屬於一種選擇學説。他認為動物體本來就能產生各種抗體，進入體內的某一種抗原只是選擇性地促使相應抗體大量地產生。但是後來發現將結合對氨基苯磺酸或二硝基苯的蛋白質注射動物後可以使它產生針對這些蛋白質的特異性抗體。人們很難想象自然狀態下的動物體內原先便存在這些抗體，因此這一種選擇學説顯然難以成立。

1940年美國化學家L.C.波林所提出的模板假設屬於一種指令學説，他認為漿細胞所合成的免疫球蛋白肽鏈按照進入細胞的抗原分子的指令而摺疊成為具有特定三級結構的抗體分子。這一假設似乎可以解釋抗體多樣性的來源，但是不能完滿地解釋終身免疫現象，就是説不能解釋為什麼一個人感染某種傳染性疾病幾十年以後仍然能產生這一抗體。隨後又發現核糖核酸酶等變性以後又可以恢復活性，説明蛋白質分子的三級結構為它的一級結構所決定，這一發現進一步否定了模板假設。

1955年N.K.耶訥提出一種選擇學説，認為動物在胚胎時期就可能合成上百萬種免疫球蛋白，抗原進入體內和特定的免疫球蛋白分子相結合而選擇了相應的結構，這些球蛋白便作為模板而使體內出現能合成這一特定球蛋白的免疫活性細胞。在這裏，抗原所選擇的是抗體。

伯內特根據多年來在免疫學領域中的研究結果，提出另一種選擇對象為細胞的選擇學説即克隆選擇學説。他認為:①抗體結構的多樣性由體細胞突變產生;②已分化的免疫活性細胞只限於表達一種特異性，這一特異性以克隆擴增的形式在體內得以保存；③新分化的免疫活性細胞凡能夠與自身的抗原發生反應者都受到抑制，這些克隆作為禁忌克隆而被清除；④在抗原激發下，成熟的免疫活性細胞增殖並轉化為漿細胞而大量產生某一種抗體；⑤早期未被自身的抗原所清除的禁忌克隆是日後發生自身免疫病的原因。

克隆選擇學説得到多方面的支持。例如把鞭毛抗原不同的兩種沙門氏菌注射大鼠的足掌，從大鼠分離漿細胞，把每一個漿細胞培養在一小滴含血清的緩衝液中，經培養以後把緩衝液一分為二，分別加入這一種或那一種沙門氏菌。實驗結果説明每一單細胞培養液只能使一種細菌失去活動能力，沒有出現過同時使兩種細菌失活的情況。可見每一個漿細胞只產生一種抗體。此外，模板學説要求抗原分子必須進入漿細胞中才能促使它產生相應的抗體，但是克隆選擇學説認為抗原和產生某種抗體的免疫活性細胞表面的少量特異性的抗體結合以後，就能促使它增殖併產生大量抗體。這一點也經熒光抗原方法證實。更為直接的證據來自單克隆抗體研究成果。1975年阿根廷學者C.米爾斯坦使致敏淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合，將融合細胞作單克隆培養，獲得只產生一種抗體的單克隆抗體細胞株。這種單克隆抗體的獲得非但為克隆選擇學説提供了有力的證據，而且為臨牀應用開闢了嶄新的途徑。早期的免疫學侷限於臨牀抗感染免疫反應的狹隘觀念，克隆選擇學説除了説明抗體形成以外，還能比較滿意地解答抗原識別、免疫耐受、自身免疫和同種移植排斥等現象，擴大了免疫學的視野，成為免疫遺傳學中的一個重要學説。

雖然克隆選擇學説的主要內容已經實驗證實，可是並不是全部內容都是正確的。關於抗體的多樣性問題，伯內特認為多樣性來自體細胞突變。但是近年來發現免疫球蛋白分子的輕鏈和重鏈的可變區和恆定區由不同的基因片段編碼，用分子雜交方法可以證明可變區基因片段和恆定區基因片段在胚胎細胞中並不鄰接，可是在漿細胞中則是鄰接的，這説明在免疫活性細胞的分化成熟過程中發生了染色體 DNA的重排。由於這些基因片斷為數眾多，而且重排方式也是多樣的，所以染色體重排足以造成大量的抗體種類，這些事實説明基因突變不是抗體分子的多樣性的主要原因（見免疫遺傳學）。此外，免疫耐受性除了由於禁忌克隆的清除以外，還可能是由於具有免疫抑制功能的 T淋巴細胞與其他淋巴細胞發生相互作用的結果。這些都是活躍的研究領域。