代謝組學

代謝組學是繼基因組學和蛋白質組學之後新近發展起來的一門學科，是系統生物學的重要組成部分。之後得到迅速發展並滲透到多項領域，比如疾病診斷、醫藥研製開發、營養食品科學、毒理學、環境學，植物學等與人類健康護理密切相關的領域。基因組學和蛋白質組學分別從基因和蛋白質層面探尋生命的活動，而實際上細胞內許多生命活動是發生在代謝物層面的，如細胞信號釋放（cell signaling），能量傳遞，細胞間通信等都是受代謝物調控的。代謝組學正是研究代謝組（metabolome）——在某一時刻細胞內所有代謝物的集合——的一門學科。基因與蛋白質的表達緊密相連，而代謝物則更多地反映了細胞所處的環境，這又與細胞的營養狀態，藥物和環境污染物的作用，以及其它外界因素的影響密切相關。因此有人認為，“基因組學和蛋白質組學告訴你什麼可能會發生，而代謝組學則告訴你什麼確實發生了。”（Bill Lasley, UC Davis）

代謝組學的概念來源於代謝組，代謝組是指某一生物或細胞在一特定生理時期內所有的低分子量代謝產物，代謝組學則是對某一生物或細胞在一特定生理時期內所有低分子量代謝產物同時進行定性和定量分析的一門新學科　(Goodacre，2004)。它是以組羣指標分析為基礎，以高通量檢測和數據處理為手段，以信息建模與系統整合為目標的系統生物學的一個分支。

The concept that individuals might have a "metabolic profile" that could be reflected in the makeup of their biological fluids was introduced by Roger Williams in the late 1940s, who used paper chromatography to suggest characteristic metabolic patterns in urine and saliva were associated with diseases such asschizophrenia. However, it was only through technological advancements in the 1960s and 1970s that it became feasible to quantitatively (as opposed to qualitatively) measure metabolic profiles. The term "metabolic profile" was introduced by Horning, et al. in 1971 after they demonstrated that gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) could be used to measure compounds present in human urine and tissue extracts. The Horning group, along with that of Linus Pauling and Arthur B. Robinson led the development of GC-MS methods to monitor the metabolites present in urine through the 1970s.

Gates, Sweeley; Sweeley, CC (1978). "Quantitative metabolic profiling based on gas chromatography". Clin Chem 24 (10): 1663–73. PMID 359193.

Preti, George. "Metabolomics comes of age?" The Scientist, 19[11]:8, June 6, 2005.

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代謝組學主要研究的是作為各種代謝路徑的底物和產物的小分子代謝物（MW<1000）。 在食品安全領域，利用代謝組學工具發現農獸藥等在動植物體內的相關生物標誌物也是一個熱點領域。其樣品主要是動植物的細胞和組織的提取液。主要技術手段是核磁共振（NMR），質譜（MS），色譜（HPLC，GC）及色譜質譜聯用技術。通過檢測一系列樣品的NMR 譜圖，再結合模式識別方法，可以判斷出生物體的病理生理狀態，並有可能找出與之相關的生物標誌物（biomarker）。為相關預警信號提供一個預知平台。

代謝組學 （metabolomics）的出現是生命科學研究的必然。在20世紀90年代中期發展起來的代謝組學，是對某一生物或細胞中相對分子量小於1,000的小分子代謝產物進行定性和定量分析的一門新學科。代謝組作為系統生物學的重要組成部分，在臨牀醫學領域具有廣泛的應用前景。

代謝產物是基因表達的最終產物，在代謝酶的作用下生成。雖然與基因或蛋白質相比，代謝產物較小，但是不能形成代謝產物的細胞是死細胞，因此不能小看代謝產物的重要性。

研究人員通過對機體代謝產物的深入研究，可以判斷機體是否處於正常狀態，而對基因和蛋白質的研究都無法得出這樣的結論。事實上，代謝組學研究已經能診斷出一些代謝類疾病，如糖尿病、肥胖症，代謝綜合症。目前，已經研究清楚的普通代謝途徑包括三羧酸循環（TCA），糖酵解，花生四烯酸 （AA）/炎症途徑。

代謝組學的研究方法與蛋白質組學的方法類似，通常有兩種方法。一種方法稱作代謝物指紋分析 （metabolomic fingerprinting），採用液相色譜-質譜聯用（LC-MS）的方法，比較不同血樣中各自的代謝產物以確定其中所有的代謝產物。從本質上來説，代謝指紋分析涉及比較不同個體中代謝產物的質譜峯，最終了解不同化合物的結構，建立一套完備的識別這些不同化合物特徵的分析方法。另一種方法是代謝輪廓分析（metabolomic profiling）,研究人員假定了一條特定的代謝途徑，並對此進行更深入的研究。

對於代謝產物來説，不僅只有質譜峯這個特徵。更進一步説，質譜（MS）並不能檢測出所有的代謝產物，並不是因為質譜的靈敏度不夠，而是由於質譜只能檢測離子化的物質，但有些代謝產物在質譜儀中不能被離子化。採用核磁共振（NMR）的方法，可以彌補色譜的不足。劍橋大學的Jules Griffin博士，正在使用質譜與核磁共振結合的方法，試圖建立機體中的完整代謝途徑圖譜。Griffin用核磁共振檢測高丰度的代謝產物，由於核磁共振檢測的靈敏度不高，所以只用於分析低丰度代謝產物。

過去，只有毒理學方面的研究使用核磁共振，而質譜只在植物代謝研究中採用。如今，這兩種方法在代謝組學研究中已經普遍使用。為在不同樣品間進行有意義的比較，研究人員必須結合使用這兩種方法獲得的大量數據進行分析。此外，還需要結合基因組學研究獲得的數據。

Gary Siuzdak博士在美國克利普斯研究院（TSRI）從事生物信息學問題的研究，他設計了一個分析來自不同樣品代謝產物變化的實驗方案。研究人員可以通過生物信息學軟件XEMS比較不同的數據，從而識別出代謝產物。軟件提供了所有代謝產物的分子量數據，這些代謝產物濃度因不同的個體而變化。公眾可以從網上免費獲取這些數據。

Siuzdak博士表示，他們正採用綜合研究的方法進行代謝組學研究，試圖檢測出儘可能多的代謝產物，超越人們過去使用方法所能達到的目標。通過個體研究，希望能在一定程度上識別出與應激有關的新分子，這些應激物可能是一種疾病，一種敲除酶，或者是其他的物質。

代謝組學／Metabolomics 作為後基因時代，系統生物學驅動的新生代組學技術，其核心價值是通過定性描述和定量表徵不同生物基質中小分子代謝組以闡明與細胞代謝相關的所有關鍵科學問題。進而，我們可以從代謝維度認識不同的生物化學過程和生物學事件，如疾病的發生/診斷、藥物作用/毒理、營養健康/干預、植物生理/病理、微生物感染/治療，環境毒理/修復，基因突變/修飾等。然而，過去的十年，代謝組學的發展，同其它生命組學(Life-Omics)一樣，面臨一個巨大困局。

由於我們現有技術手段和生物化學認知的侷限性，當下，組學研究仍處於表型數據的高通量採集與初步分析水平，即我們定義為表型代謝組學研究 (Phenotypic Metabolomics)，若要尋求真正解決上述與代謝相關的關鍵科學問題，功能代謝組學研究(Functional Metabolomics)，勢在必行。 ^[1] 

與基因組學和蛋白質組學相比，代謝組學的研究側重於相關特定組分的共性，最終是要涉及研究每一個代謝組分的共性、特性和規律，目前據此目標相距甚遠。儘管充滿了挑戰，研究人員仍然堅信，與基因組學和蛋白質組學相比，代謝組學與生理學的聯繫更加緊密。疾病導致機體病理生理過程變化，最終引起代謝產物發生相應的改變，通過對某些代謝產物進行分析，並與正常人的代謝產物比較，尋找疾病的生物標記物，將提供一種較好的疾病診斷方法。

代謝組學研究人員已經對此進行了研究。新生兒是否缺失酶基因，可以在出生時就檢測出來。可檢測出包括涉及合成途徑中的基本成分（如氨基酸）的酶。酶缺失的結果就是相應的代謝產物過少或過多。苯丙酮尿症（PKU）是一種常見的嬰兒疾病。這種疾病是由於缺失將苯丙氨酸水解成酪氨酸所必須的苯丙氨酸水解酶基因，導致血液中苯丙氨酸累積造成的。若是不能及時檢測出這種天生的代謝缺乏，在嬰兒出生後九個月內，就會引起無法挽救的大腦損傷。這種疾病通過簡單的血樣和尿素化驗就可以確診。而血樣和尿素化驗以後也將成為代謝指紋研究方法的一部分。像苯丙酮尿症那樣的疾病，研究人員正試圖從疾病的生物化學基礎着手，而不是僅僅檢測生物標記物。他們希望通過代謝組學，可以找到更好的方法去治療這些疾病。

Siuzdak博士對於代謝組學持樂觀而現實的態度。“代謝組學還只是在初生階段”，他解釋説，如果我們能夠了解代謝產物的5~10%，就很幸運了。若是這樣考慮的話，現實就是，我們對這些分子的作用仍然一無所知。但是，相信隨着其方法的不斷完善和優化，代謝組學研究必將成為人類更高效、準確地診斷疾病的一種有力手段。