靜脈注射乳劑

脂肪乳作為一種新的載藥劑型，由於其對藥物具有緩釋、控釋、靶向定位作用，降低藥物毒性等優點越來越受到研究者的關注。很多藥物以脂肪乳為載體，如地塞米松、地西泮、丙泊酚(異丙酚)等形成新的傳遞系統；而欖香烯乳、康來特注射液(薏仁油的乳劑)、鴉膽子油乳注射液等均是目前I臨牀使用的靜脈乳劑。在抗腫瘤、抗微生物、抗心腦血管疾病等領域中，藥用靜脈注射乳發揮了獨特的療效。藥用靜脈注射乳已是當今藥物釋放系統的研究熱點。本文就藥用靜脈注射乳劑近幾年的研究進展做一綜述。

近幾年研究顯示中藥活性成分對腫瘤具有獨特療效，然而傳統的劑型對於發揮其生物活性有很大制約。喜樹鹼對動物及人體實體瘤均有較好的療效，但由於對消化系統和泌尿系統的毒性影響了臨牀應用。為了提高組織分佈的選擇性，將其製成了靜脈注射乳劑。取喜樹鹼精氨酸鹽與甘油混勻，於80~(2恆温水浴加熱，加入豆磷脂，轉入高速組織搗碎機內以8 000 r/rain速度處理3 min，使豆磷脂均勻分散，將預熱至80~C的大豆油加入上述液體，用高速組織搗碎機制成初乳，在初乳中加入預熱的注射用水至足量，移至膠體磨內循環處理至鏡檢油滴直徑在0．1～0．8 m 內。該製劑靜脈給藥後，喜樹鹼的藥物濃度在肝臟分佈較高，比血中藥物濃度高5倍多，比在胃、腸中高10倍多，比在腎中高2～3倍。臨牀試驗證明提高了肝靶區的藥物濃度，降低了胃、腸及。腎臟的毒副反應，使肝癌的化療效果得以提高 。鴉膽子系苦木科鴉膽子屬植物Brucea javani—Ca (L．)Merr．的種子，10 鴉膽子油局部注射能有效地治療宮頸癌，臨牀又相繼報道了使用鴉膽子治療直腸癌、食道癌、肺癌及前列腺癌等案例。而鴉膽子油靜脈注射乳劑相比常規劑型對GRC一1及RI C一310細胞的生長均有明顯的抑制作用，且鴉油乳能升高白細胞，提高機體免疫力，無明顯不良反應。在臨牀化療中與常規化療藥物聯合應用，可減少常規化療藥物的毒副作用，最大限度地發揮藥物抗腫瘤的協同作用口]。前列腺素(PGs)抗癌抗菌素，如△ 12一PGJ2和△7一PGAL均有效抑制癌基因表達。採用人癌細胞研究顯示，抗癌抗菌素TEl一9038和TEI一9826表現出明顯的抗癌活性，起初靜脈注射脂肪乳劑LipoTEI一9038被選為臨牀研究對象，但由於其體內的不穩定性和毒性作用被淘汰；I ipo TEl一9826因其在血漿中穩定而被用於臨牀前研究，藥動學與毒理學研究表明，對於抗癌藥物TEI一9826，脂肪乳劑是一種很合適的給藥劑型 j。隨着藥用靜脈注射乳劑的研究深入，傳統的抗癌藥物博萊黴素、氟尿嘧啶等也採用這一新劑型，臨牀試驗證明療效顯著。

兩性黴素B(AmB)作為I臨牀抗真菌藥物已應用多年，然而常規劑型在治療抗真菌的過程中常出現腎毒性載藥乳劑的生產是通過將藥物微粉化，快速攪拌加至Lipo fundin N20 ，然後使用MicronLAB40進行高壓乳勻(生產條件規定在45℃ ，壓力l50 MPa，5～20次乳勻循環)。靜脈注射乳劑可以有效降低腎毒性，提藥物靶向性，器官分佈研究顯示AmB在肝、脾內聚集，而在腎內的蓄積明顯降低_5]。文獻還報道了AmB脂肪乳在治療利什曼病(黑熱病)的過程中充分發揮了療程短、花費低的優點 。肉桂提取物具有抑制幽門螺桿菌的作用，其靜脈注射乳劑具有廣闊的應用前景_7j。國內研製的去氫駱駝蓬鹼注射乳劑，蒿甲醚靶向靜脈乳劑，臨牀前實驗證明安全有效。去氫駱駝蓬鹼(HAR)是從蒺藜科植物駱駝蓬(Peganum harmala L．)種子中提取分離得到的有效成分，有抗菌、消炎、止癢、抗原蟲等多種藥理活性。動物體內藥動學研究表明，HAR靜脈注射乳劑和HAR 水溶液兩種劑型的分佈容積及清除率存在顯著差異(P<0。001)，給予乳劑後，藥物在體內的平均駐留時間明顯大於水溶液，説明乳劑比水溶液的緩釋作用好 。將。H 標記後的HAR分別製備靜脈注射乳劑、水溶液劑和靶向製劑脂質體，小鼠各臟器組織分佈研究結果發現，乳劑在肝和胸腺的分佈具有明顯的定向性，在肝中5min即達高峯，在6 h又出現第2個藥量高峯；在胸腺中的分佈自5 rain至6 h逐漸升高；在腦中持續保持低分佈。水溶液劑在肺、腎、肌肉中持續表現出高分佈；在腦中表現高分佈，説明遊離的HAR分子易通過血腦屏障轉運，這可能是HAR水溶液的神經系統毒性較大的直接原因。將乳劑和水溶液劑以相同途徑、相同劑量給藥，乳劑中藥物在肝、脾的分佈顯著增高(P<0．001)，腦和胃的分佈顯著降低(P0．05)。同樣與脂質體相比，藥物在肝的分佈無明顯差異(P>0．05)，在脾的分佈顯著增高(P<0．001)，在胃、腦的分佈明顯低於脂質體給藥(P< 0．001)，在血中的分佈也明顯降低(P< 0．05)L 9 3。實驗證明，將HAR製成靜脈注射乳後，改善了藥物在體內的組織分佈特徵，有效降低了藥物在腦的分佈，提高了藥物在肝、脾、淋巴系統的分佈，可增強藥效，降低神經系統的毒副作用。蒿甲醚是青蒿素的衍生物，在水中幾乎不溶，目前臨牀使用油針劑，使快速搶救治療受到一定限制。肝臟是瘧原蟲紅內期的首先和主要寄生處，靜脈乳劑可增加在肝區滯留時間，因而起到長效作用。靜脈注射蒿甲醚脂肪乳劑顯著降低復燃率，因此在抗惡性兇險型瘧疾，尤其是在搶救兇險型腦瘧患者方面，具有優良的實用價值，同時可以免去油針劑在臨牀使用中的種種不便 。

心血管疾病已經嚴重威脅人類健康。氟碳化合物乳劑素有人造血液之稱，可以結合並輸送氧和二氧化碳，增加血液的攜氧能力，同時對於血管栓塞亦有很好的療效?]，國內外已臨牀應用於失血性休克及缺血性心腦血管病的治療。腦外傷後靜脈輸注氟碳化合物乳劑，在外傷局部腦血流下降時，血液增加的攜氧能力，可以部分彌補下降的血流量，維護腦組織生存必需的供氧量並帶走二氧化碳，有可能減輕繼發性腦損害。實驗證明：氟碳化合物乳劑可增強動物對高顱壓的耐受性，降低死亡率，使升高的顱內壓較快回降，創傷灶附近神經元變性壞死的數量明顯減少。推測其機制除改善腦組織的氧合外，也可能與其抑制網狀內皮系統和中性粒細胞活性的作用有關 。下肢靜脈病是常見的周圍血管病之一，可歸納為靜脈血流倒流性和迴流障礙性疾病兩大類。前列腺素Et脂肪乳注射液(Lipo PGE )治療下肢靜脈性疾病效果顯著，不僅能明顯改善各種臨牀症狀，而且能一定程度降低纖維蛋白質，對血栓患者具有抗血栓作用。與傳統的粉針劑不同，Lipo PGE 靶向性地作用於閉塞的血管，達到很好的治療效果，而用量遠遠低於傳統劑型的給藥劑量；同時又巧妙地利用了藥物載體的屏障作用，減少藥物的失活率，降低了注射部位刺激等不良反應的發生 。

丙泊酚即2,6一二異丙基苯酚是一種新型靜脈麻醉藥，其靜脈注射乳劑具有起效迅速，作用時間短，甦醒迅速完全，不良反應少的特點。丙泊酚靜脈注射乳劑 是將精製蛋黃卵磷脂適量於燒杯，加入2．5 甘油水溶液，磁力攪拌使之分散，作為水相。另取丙泊酚置於小燒杯，加適量精製大豆油混勻後，將其在攪拌下滴入水相，攪拌3 min，倒入組織搗碎機於1．0×10 r/min下搗碎3 min，取出，用2．5甘油水溶液定容，置高壓乳勻機中勻化3次。靜脈乳劑平均粒徑要求小於或接近1/tm，此法制備丙泊酚乳劑完全符合要求。注射乳劑黏度關係到製劑的通針性、穩定性等，黏度太小，粒子易聚沉，體系趨於不穩定；黏度太大，則通針性不好，注射不方便。試驗測定此法所製備的丙泊酚乳劑均為牛頓流體，黏度不大，注射時通針性較好。文獻報道將利多卡因加入丙泊酚中，以1：10的比例製成乳劑也可以起到很好的麻醉誘導作用l】 。

由於乳劑中的油滴可以被巨噬細胞大量吞噬，因此將抗炎藥物製成乳劑，靜注後容易濃集於炎症部位。脂溶性甾體激素類抗炎藥物醋酸地塞米松製成乳劑後與地塞米松磷酸鈉水針劑相比，醋酸地塞米松靜注乳劑樣品在低劑量(0．05 mg/kg)下與水針劑高劑量(0．3 mg/kg)對炎症的抑制率相當；醋酸地塞米松靜注乳劑在脾、肺、炎症組織內有較高分佈，而地塞米松磷酸鈉水針劑在肌肉組織具有較高濃度。研究結果表明，將醋酸地塞米松製備成乳劑能夠改變其在動物組織內的分佈，提高抗炎活性，減少不良反應L1 。維生素E是一種天然的抗脂質過氧化物質，具有還原性，極易與氧自由基結合，防止生物膜上不飽和脂肪酸被氧化，穩定細胞膜，阻止Ⅱ型肺泡上皮細胞的破壞，增加表面活性物質的合成，提高肺的順應性。維生素E具有保護血管壁，使其通透性降低，減少血漿外滲，阻止肺泡間質水腫的功效，同時具有增強免疫功能的作用，有利於機體對病原體的清除。維生素E靜脈乳劑使其療效得到更大的發揮。有文獻報道維生素E乳劑靜脈滴注治療暴發型流行性腦脊髓膜炎伴成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)的病例 。隨着脂質劑型應用價值的不斷開發，靜脈注射乳劑能體現藥物具有選擇性分佈和緩釋特點，對肝臟、淋巴系統疾病的治療藥物和癌症化療藥物均是一個較適宜的載藥劑型，呈現出誘人的開發和研究前景。在此基礎上研發中藥靜脈注射乳劑，促進中藥現代化發展，更具有長足而深遠的意義，但對其實際應用應持科學態度。