耐藥結核病

我國是耐藥結核高負擔國家之一，據世界衞生組織估計，約有1/4－1/5耐多藥結核病人發生在中國，耐藥結核病的流行情況較為嚴重，2007～2008年開展的全國結核病耐藥性基線調查結果顯示，我國肺結核患者中耐多藥率為8.3%，據此估算，我國每年新發耐多藥患者12萬例，佔全球每年新發總數的24.0%，位列全球第二位。

由於耐藥結核病的診斷複雜，治療困難，往往療程很長，耐多藥病人一般需要18-24個月，而且醫藥費用是治療一般病人的100倍左右，因此耐藥結核病的治療對個人、家庭及社會均造成巨大的經濟壓力。

根據耐藥種類分為以下四種：

1、單耐藥：結核病患者感染的結核桿菌體外被證實對一種一線藥物抗結核藥物耐藥。

2、多耐藥：結核病患者感染的結核桿菌體外被證實對不同時包括異煙肼、利福平在內的一種以上的一線抗結核藥物耐藥。

3、耐多藥（MDR－TB）：結核病患者感染的結核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥。

4、廣泛耐多藥（XDR－TB）：結核病患者感染的結核桿菌體外被證實除了至少對兩種主要一線抗結核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素（如：氧氟沙星）產生耐藥，以及三種二線抗結核注射藥物（如：捲曲黴素、卡那黴素、丁胺卡那黴素等）中的至少一種耐藥。

根據病人是否接受過抗結核藥物治療以及耐抗結核藥物的種數耐藥結核病可分為：原發性耐藥、初始耐藥、獲得性耐藥、耐多藥結核。

1、原發性耐藥結核：指沒有接受過抗結核藥物治療而發生結核桿菌耐藥。

2、初始耐藥結核：指經臨牀評估後，不能充分肯定以往沒有接受過抗結核藥物治療)或治療小於1個月而發生的結核桿菌耐藥。包括原發性耐藥和末發現的獲得性耐藥。

3、獲得性耐藥結核：指接受過抗結核藥物治療時間大於1個月而發生的結核桿菌耐藥。

4、耐多藥結核(MDR-TB)：指至少同時耐利福平和異煙肼的結核病人。

耐藥結核病發生有以下幾種原因：

1. 治療方案不合理：包括：(1)藥物聯合的不合理、不恰當；(2)用藥劑量不足，服藥方法不當；(3)療程不足或間斷用藥；(4)對失敗和復發的病例處理不當。

2. 結核病控制措施的薄弱和不足是耐藥結核病發生的重要因素，麻痹和盲目樂觀的思想以及治療管理不到位造成了大量結核病患者不能被發現，被發現的結核病患者中仍有相當一部分得不到治療，延遲治療和不規則治療。

3. 二線抗結核藥物的使用不當以及不能很好地實施嚴格監測和督導是耐藥結核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。

4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播是耐藥結核病產生與傳播的加速劑。

5. 新的抗結核藥物開發和研製的嚴重滯後也是耐藥結核病形成的一個原因，由於耐藥結核病不能得到及時治癒，久而久之耐藥程度越來越嚴重，最終也就產生了XDR-TB。

6. 其他原因：經濟困難或藥物不良反應造成間斷、不規則用藥，藥物吸收差(胃腸功能差)，藥物不能充分進入病灶組織等。

造成耐藥和耐多藥的原因很多，但主要是對結核病不規範治療造成的。如，患者沒按要求到結核病專業防治機構接受正規的治療和管理，常常症狀緩解就停藥，有症狀時再服藥，象這樣循環往復，最終導致了耐藥。另外，病人自行用藥、濫用抗菌素造成的耐藥。

多數研究報告提示：耐藥的發生與結核桿菌的基因突變有關。總體上是染色體靶基因一個或幾個核苷酸突變（表現增加、缺失、替代），造成核苷酸編碼錯誤致氨基酸錯位排列，影響藥物與靶位酶結合產生耐藥。

當前對各種結核藥物耐藥機制的研究仍處於不斷探索階段，因一個基因突變而產生的耐藥為單基因型耐藥，因多基因型突變而產生的耐藥為多基因耐藥；一般認為對多種藥物發生耐藥均是結核分枝桿菌的不同靶位基因相繼發生突變造成的。至於耐藥基因間的相互關係尚不知曉，由此可見耐藥機制及其複雜，至於藥物耐藥的更多問題有待更深入研究。

以下為耐藥結核病高發人羣：

1、復治失敗患者或慢性患者；

2、耐藥結核病患者接觸者；

3、初治失敗；

4、短程化療2或3個月末痰菌仍陽性患者；

5、復發或返回患者；

6、暴露於耐藥結核病爆發或流行機構者；

7、耐藥結核病高流行地區；

8、服用質量差或質量不明抗結核藥物史者；

對以上患者均應行痰的結核菌培養及藥物敏感試驗明確是否為耐藥患者。

耐藥結核病臨牀表現與普通結核病無明顯差別，臨牀症狀多種多樣，輕重不等，與患者的年齡、機體的免疫狀態、營養狀態、並存疾病、入侵的結核分枝桿菌的毒力、菌量及病變部位及嚴重程度等均有關係。臨牀可表現發熱、不同程度咳嗽、咳痰，部分患者可有咯血，病變廣泛時可有呼吸困難等。肺外耐藥結核病的臨牀表現據不同發病部位而不同。

耐藥結核菌可傳播給健康人羣，造成耐藥結核病的流行，不僅對社會公共衞生造成巨大影響，同時昂貴的治療費用和不良的預後對個人、家庭成員均造成巨大心理和經濟負擔，是嚴重危害人們身心健康的疾病。 ^[1] 

判斷結核病患者是否耐藥，需要通過進行痰或胸液、腦脊液、尿液等體液的結核菌培養及藥物敏感試驗，如結果證實體外對一種或多種抗結核藥物耐藥即可診斷為耐藥結核病。如果培養陰性，無法獲得細菌學耐藥結果，根據臨牀表現及影像學等檢查結果可以綜合判斷是否治療有效及有無耐藥可能，並酌情按照耐藥方案進行治療。

因非結核分枝桿菌患者可有類似於結核病的臨牀表現及影像學特點，痰抗酸桿菌塗片可陽性，故應注意進行鑑別。對痰塗片陽性的患者，在行抗酸桿菌羅氏培養同時，行菌種鑑定可區分是結核分枝桿菌還是非結核分枝桿菌。如果鑑定為非結核分枝桿菌（NTM），通過進一步行菌種的DNA序列測定即可明確為哪一種非結核分枝桿菌類型。 ^[2] 

1、在耐藥結核病的化學治療中，WHO根據藥物的療效、使用經驗和藥物分類將抗結核藥物分為5組。

第1組即一線口服抗結核藥物：異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb)；

第2組即注射用抗結核藥物：卡那黴素（Km）、丁胺卡鈉黴素（Am）、捲曲黴素（Cm）、鏈黴素(Sm)；

第3組即氟喹諾酮類藥物：氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)；第4組即口服抑菌二線抗結核藥物：乙硫異煙胺(Eto)、丙硫異煙胺(Pto)、環

絲氨酸(Cs)、特立齊酮(Trd)、對氨基水楊酸(PAS)；

第5組即療效尚不確切的抗結核藥物：氯法齊明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)、阿

莫西林/克拉維酸(Amx/Clv)、氨硫脲(Thz)、亞胺培南/西司他汀(Ipm/Cln)、大劑量異煙肼（H）、克拉黴素(Clr)。

最新的研究結果顯示，利奈唑胺對結核分枝桿菌具有強大的殺菌作用，臨牀用於治療MDR-TB也取得了一定療效。二芳基喹啉類藥物、硝基咪唑吡喃類藥物、二胺類藥物、吡咯類化合物以及甲硫達嗪等對MTB均顯示了良好的殺菌活性，部分藥物正在進行臨牀試驗中。

2. 耐藥結核病化療的基本原則：

(1)對耐藥結核病患者應進行早期診斷和及時治療。

(2)根據患者的用藥史、耐藥MTB菌株的流行情況以及可供選用的藥物設計化療方案。

(3)化療方案中至少應含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物(1～4組中的敏感藥物或從未使用過的藥物)。

(4)藥敏試驗結果出來前應根據國家有關規範，按照患者的結核病類型(Ⅰ～Ⅳ)給予相應的經驗性治療，待藥敏試驗結果出來後再根據病情調整用藥。需要指出的是，藥敏試驗必須是實驗室質量可以得到保證，且應具有良好的可重複性和較高的可信度。異煙肼和利福平的準確度最高；而E、Z、和S等準確度較低，第4、5組藥物可靠性也未完全肯定，因此，這些藥物的藥敏試驗結果不能完全預測該藥臨牀治療是否有效或無效，在實際選藥時可不完全依賴其實驗室結果。

(5)按照5組抗結核藥物順序選藥，在1～4組抗結核藥物不足以組成有效的耐藥結核病化療方案時才考慮從第5組藥物中選擇用藥。

(6) 選用第4組藥物時應首選Eto/Pto，因其成本較低且療效確切。如果不考慮成本，應首先選用PAS，其腸衣製劑耐受性較好。如果需要從第4組藥物選用2種藥物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應發生率，因此只有當第4組內的藥物全部需要選用時，才考慮將這兩種藥物聯合使用。

(7) 同一類藥物不能聯合使用，例如注射用抗結核藥物、氟喹諾酮類藥物等。

(8) 單向耐藥時務必遵循階梯用藥原則，逐級使用。

(9) 具非完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物例如利福類中的利福平、利福噴汀和利福布丁以及氟喹諾酮類中Ofx、Lfx和Mfx等，當耐R或Ofx時可以從利福噴汀和Rfb或Lfx和Mfx中選用，但對後者耐藥時則不能再使用前者。

(10) 具完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物類如氨基糖苷類中的Km和Amk、硫胺類中的Eto和Pto以及Cs和Trd，當其中任一藥物耐藥時，不能再選用同組中的另一藥物。

(11)採用全程每日用藥法。

(12)實施全程督導下化學治療管理(DOTS)。

(13)及時發現和處理抗結核藥物的不良反應。

3. 耐藥結核病化療方案的制訂：

化療仍然是耐藥結核病的主要治療手段，其化療方案應根據患者用藥史、耐藥情況以及本地區耐藥結核分枝桿菌菌株的流行情況等進行綜合制定。

單耐藥結核病往往為初始耐藥或原發性耐藥結核病，使用初治結核病標準化療方案將仍然有效。但由於此時的初治結核病標準化療方案存在着治癒率下降或增加復發的可能性，因此，對於單耐藥結核病尤其是單耐R，其化療方案應進行適當調整，以儘量避免可能存在的治療失敗和產生獲得性耐藥的風險。

多耐藥結核病的耐藥情況比單耐藥結核病要複雜許多，耐藥組合形式多樣，可分為2種藥耐藥、3種藥耐藥和4種藥耐藥3種基本類型，對於這些患者再採用標準化療方案治療會產生更大的風險，應針對各種耐藥組合的形式進行相應的藥物調整，以確保方案中有4種有效或幾乎有效的核心藥物。

MDR-TB化學治療的基本策略：

(1)標準化治療方案：該方案是指根據某國家或某地區有代表性的耐藥監測資料和不同類別患者而設計的一組治療方案，同一國家(地區)或同一類別的所有患者使用同一種治療方案。

(2)個體化治療方案：該方案則是根據每個患者抗結核治療史和藥敏試驗結果來確定的，不同患者的方案不同。

(3)經驗性治療方案：該治療方案是根據每個患者既往用藥史和某國家(地區)既往有代表性的耐藥監測資料進行確定，並可根據藥敏試驗結果進行調整，這類治療方案主要適合於不能進行藥敏試驗的地區。該基本策略也適用於其他類型耐藥結核病。

目前尚缺乏治療XDR-TB的有效化療方案，往往以營養支持、緩解症狀、改善呼吸功能、控制其他病原體感染等措施為主。對於低代氟喹諾酮類藥物耐藥而高代敏感以及注射用抗結核藥物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的話，可以再嘗試從第5組療效不確切藥物中選用2種以上藥物組成化療方案。

近十餘年來隨着MDR-TB的增多，需要外科手術治療的患者人數越來越多，外科手術在耐藥結核病尤其是MDR-TB治療中的地位受到了較大程度的重視。對有手術適應症，心肺功能儲備足以承擔手術創傷的患者，在充分化療基礎上（至少3個月的強有力化療）採用手術切除病灶和不斷排菌的空洞，對消滅耐藥病灶、促進痰菌陰轉有積極意義。術後再積極抗結核治療，可以達到治癒目的。

隨着支氣管鏡在臨牀上廣泛應用，用支氣管鏡作引導，經氣道介入治療已成為耐藥結核病特別是MDR-TB的有效治療方法。近年來，有學者採用經皮肺穿刺注藥治療MDR-TB也取得了較為滿意的效果。目前，介入治療正逐漸成為耐藥結核病尤其是MDR-TB可供選擇的輔助治療方法。

1、免疫治療

耐藥肺結核患者常常免疫功能低下，尤其是重症患者提高細胞免疫功能，提高吞噬細胞的吞噬能力，對消滅結核分枝桿菌有積極意義。目前研究最為活躍且比較成熟的兩類免疫製劑有細胞因子製劑如干擾素-γ(IFN-γ)和白細胞介素-2（IL-2）和母牛分枝桿菌菌苗等。

2、中醫藥治療

中醫藥通過辨證論治，對每個結核病患者進行機體調節來提高其免疫功能，改善患者的全身狀況及臨牀症狀，如咯血、咳嗽、飲食、低熱、盜汗等，從而達到輔助治療耐藥結核病的作用。

3、營養支持治療

耐藥結核病可導致營養不良，而耐藥結核病患者也可因營養不良而使病情進一步惡化。因此，對耐藥結核病患者給予營養支持治療很有必要。如可添加維生素和礦物質成分，對全身情況極差、重度營養不良者可予補充脂肪乳劑、白蛋白等。

總之，耐藥結核病的治療應採取以化學治療為主的綜合性治療措施，才能取得最佳的療效。 ^[3-5] 

耐藥結核病，單耐藥和多耐藥結核病經過規範、合理、全程的治療，多數患者可以治癒。耐多藥結核病（MDR-TB）患者治癒率相對較低，但在專科醫師指導下多可控制疾病的進展或達到病變穩定，廣泛耐藥結核病(XDR-TB)患者因可選擇的藥物有限，可能預後不佳。 ^[6] 

大部分耐藥性結核是可以預防的。預防的關鍵是早期發現病人，並給予規範化治療，使病人徹底失去傳染性。另外，為減少和預防耐藥結核菌的傳播，建議耐藥結核患者尤其是耐多藥結核患者早期應住院治療。病人也應自覺注意隔離，出門最好帶口罩，不到人羣集中的公共場所去，不隨便對人咳嗽，不隨地吐痰等。居民家庭內要保持空氣流通和清新，不吸煙、酗酒，適當鍛鍊，增強體質。對新生兒應接種卡介苗等。

收治耐藥結核病的醫院需做好對其他患者及醫務人員的防護，最好設立專門的病房加強管理，減少或杜絕耐藥菌在醫院內的傳播。做好房間的通風和清潔衞生工作，醫護人員做好防護，注意戴好帽子、口罩。

應忌食刺激性食物及動火生痰之物。

結核病患者應給予高蛋白和熱能。結核病的任何症狀都會使組織蛋白和熱能嚴重消耗，因此在食物蛋白質和熱能的供應上，都要高於正常人，蛋白質每日供給量是1.5～2.0g/kg，以奶類、蛋類、動物內臟、魚蝦、瘦肉、豆製品等食物作為蛋白質的來源。牛奶中含酪蛋白及鈣質較豐富，是結核病人較為理想的營養食品。熱能供給量以維持病人正常體重為原則，碳水化合物類主食可按食量滿足供給，不必加以限制，但脂肪不宜多吃，以免引起消化不良和肥胖。同時多食新鮮蔬菜、水果。 維生素和無機鹽對結核病康復促進作用很大。其中維生素A，有增強身體抗病能力的作用；維生素B和C可提高體內各代謝過程，增進食慾，健全肺和血管等組織功能；如有反覆咯血的病人，還應增加鐵質供應，多吃綠葉蔬菜、水果以及雜糧，可補充多種維生素和礦物質。

對因抗結核藥物副作用致藥物性肝病患者，指導其應避免進食過高熱量的食品， 如煎、炸食物、巧克力等，以防肝臟脂肪變性，妨礙肝細胞的修復。進食量少的病人則給予靜脈補充適量白蛋白、氨基酸、葡萄糖和維生素。因結核病是一種慢性傳染病，在藥治和飲食調治並用的同時，還應注意充分休息及適當的户外活動，注意環境及飲食用具的衞生。

1．做好消毒、隔離工作：做好耐藥和耐多藥患者與其他患者、醫護人員的隔離工作，告知患者不能隨地吐痰，有痰咳於紙內回收焚燒處理，咳嗽、打噴嚏時要用手帕遮住口鼻，以防止耐藥、耐多藥結核病的傳播。因此，要讓家屬掌握消毒隔離方法，保護易感人羣。

2．正確留取痰標本：以指導臨牀正確用藥。

3．飲食指導：豐富的營養對疾病的恢復起着重要的作用，應鼓勵患者進高蛋白、高熱量、高維生素的飲食，如牛奶、豆漿、雞蛋、瘦肉、蔬菜水果等。飲食應當儘量多樣化，不吃刺激性強的食物。

4．休息、活動指導：保持充足的睡眠，進行適宜的活動鍛鍊。當有咯血時應卧牀休息，待症狀明顯改善後進行活動，活動應根據患者的病情而定。

耐藥肺結核患者因活動期具有傳染性，常需隔離治療，易產生焦慮、抑鬱、被人嫌棄感及自卑、多疑心理。且治療療程長，部分患者療效不佳，常擔心疾病預後、治療費用等問題。而不良的精神、心理因素又影響疾病的治療和康復。因此，應根據患者的性格特徵進行心理護理，讓患者保持樂觀、積極的心理，增強戰勝疾病的信心。

囑家庭成員注意患者的心理變化，儘量為患者創造一個温馨、輕鬆的家庭氛圍，與患者一起多瞭解結核病的防治知識，使其保持積極的生活態度和良好的心理狀態。

耐多藥結核病的治療同樣應堅持早期、聯合、適量、規律、全程的原則，要向患者宣傳不規則治療的危害性及對預後的影響，使患者在今後的治療中能積極主動地接受治療、配合治療、規則治療、完成治療。囑患者及家屬切記規範服藥和謹遵醫囑，做到按時、按量，不自行增、減量和藥物種類，不能漏服。

對年齡偏大或記憶力減退患者，應讓家屬全面瞭解所用藥物的治療作用及副作用以做好監督工作。

由於臨牀患者對結核藥物的耐受性和肝、腎功能情況不同以及耐多藥結核患者的存在，因此，治療方案應個體化，要注意觀察藥物的不良反應，確保合理化療的完成及提高耐藥結核病痰菌陰轉率。

1、讓患者瞭解耐藥、耐多藥結核病的相關知識，只有堅持正確的治療原則才能達到有效的治療效果。讓患者積極配合，不擅自停藥和換藥，減少耐藥菌的產生，並注意觀察藥物不良反應。

2、消毒隔離指導：讓患者及家屬掌握痰的處理方法和簡便易行的消毒隔離措施，養成不隨地吐痰的習慣，排菌傳染期最好與家人分開居住，並儘量不去公共場所，咳嗽和打噴嚏時用手帕掩住口鼻。

3、注意休息、增加營養、合理運動，以增加自身抵抗力，促進康復。

4、做好出院指導。

1.因耐藥結核病的嚴峻形勢，對所有可疑耐藥肺結核患者均應及時行痰結核菌培養及藥物敏感試驗明確有無耐藥。有條件的單位最好對初治患者常規行痰培養及藥物敏感試驗及早發現原發耐藥患者。

2.耐藥結核病一經確診，應到結核病專科醫院請專科醫生據藥物敏感結果及及肝、腎功能等情況酌情制定合理治療方案。

3.耐藥結核病患者用藥應規律，堅持滿療程，遵醫囑定期複查評價療效並監測藥物不良反應，爭取達到最佳治療效果。