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環肽
鎖定
環肽命名
環肽(cyclic peptides)的名稱由肽的名稱(放在括號內)加前綴“環(cyclo)”構成。由符號構成的肽的名稱放在括號“( )”內,前面也加上前綴“環(cyclo)”。完全由氨基酸殘基以正常肽鍵[真肽鍵(eupeptide linkage)]組成的肽對其中 D -型的氨基酸殘基需要使用立體詞頭“D”。當不使用氨基酸殘基的符號時,合成的環肽需要使用立體詞頭“R”和“S”。
例:
環-(亮氨酰-D-苯丙氨酰-脯氨酰-纈氨酰-鳥氨酰-亮氨酰-D-苯丙氨酰-脯氨酰-纈氨酰-鳥氨酰-)
(cyclo-(leucyl-D-phenylalanyl-prolyl-valyl-ornithyl-leucyl-D-phenylalanyl-prolyl-valyl-ornithyl-));
環-(Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-)
環-(門冬酰-甘氨酰-丙氨酰-m-氨甲基苯甲酰-甘氨酰-)
(cyclo-(aspartyl-glycyl-alanyl-m-aminomethylbenzoy-glycyl-))
(cyclo-(Asp-Gly-Ala-m-aminomethylbenzoyl-Gly-));
2-[(7S,13S)-2,5,8,11,14-五氧亞基-3,6,9,12,15-五氮雜-1(1,3)-苯雜環十六蕃-7-基]乙酸
(2-[(7S,13S)-2,5,8,11,14-pentoxo-3,6,9,12,15-pentaaza-1(1,3)-benzenacyclohexadecaphan-7-yl]acetic acid)——IUPAC—2013 系統命名
[1]
環肽環肽的合成方法
Jame P.Tam[88-90]等建立了分子內轉移硫內酯化和Ag+離子輔助環合來製備非保護環肽的方法。對於N端為半胱氨酸,C端為硫酯的線性多肽,在pH=7的磷酸緩衝液中,巰基與硫酯基生成共價的硫內酯,這種硫內酯自發地經過S原子到N原子酰基遷移而形成環肽。
作者應用上述方法合成了一系列N端為半胱氨酸的Cyclo(Cys-Tyr-Gly-Xaa-Yaa-Leu),為了防止二硫橋的形成和加速環合反應的進行,反應過程中加入TCEP(三羧基乙基膦),反應時間約為4小時,收率在78%~92%之間,HPLC檢測未發現副反應和低聚物。
對於不含半胱氨酸的線性多肽的環合,採用親硫的Ag+離子輔助配位柔性的線性多肽的N端氨基與C端硫酯形成一個環狀的中間體,通過熵活化促進分子內環合。與硫內酯環合方法原理相似,Ag+離子通過一種非經典環-鏈結構互變而促使分子內環合的發生。
應用上述方法合成環肽的具體實例是Cyclo(Ala-Lys-Try-Gly- Gly-Phe-Leu)的合成。在pH5.7的醋酸緩衝溶液中加入10%的DMSO作為助溶劑,反應5小時後得到收率為67%的目的物。
環肽環二肽的合成
環二肽(2,5-哌嗪二酮)是最小的環肽,許多天然環二肽化合物都具有明確的生物活性,例如作為抗生素,苦味劑,植物生長抑制劑以及激素釋放抑制劑等[91-92]。環二肽結構的特殊性使得這類化合物的合成自成體系,通常由N端遊離的直鏈肽酯在極性溶劑中迴流,便可以很容易地得到目的物。Fischer雖然在甲醇氨中氨解線性二肽甲酯而得到環二肽,但同時發現這種方法易引起消旋。Nitecki[93]提出將N端遊離的線性二肽甲酯在丁醇和甲苯的混合溶劑中迴流合成環二肽不會造成消旋。Ueda[94]使用甲醇為溶劑進行迴流,也得到了很好收率的環二肽;Cook等人應用1,2-乙二醇作為反應溶劑,得到了兩種非對映異構體環二肽,總收率達64.5%[95]。最近汪有初等報道了參照Ueda和Cook的方法合成了一系列環二肽,收率在55%~99%之間,並且通過生物活性實驗發現Cyclo(Phe-Pro),Cyclo(Ile-Ile)和Cyclo(Met-Met)具有輕微的鈣拮抗效應,Cyclo(Ala-Ala)和Cyclo(Pro-Pro)則顯示了增強鉀所致的收縮效應[96-97]。
環肽總結
以上介紹了迄今為止合成首尾相連環肽的方法。由於環肽的前體-直鏈肽所包含的氨基酸的數目和種類的千差萬別,造成了環肽合成方法的多樣化。對某種直鏈肽表現出高效,快速縮合作用的試劑和方法對另外一種肽鏈就可能變得低效或無效。因此,根據目標環肽的序列尋找對應的環肽合成方法必須通過認真的探索和艱辛的努力。
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