丁基膠塞

丁基膠塞覆膜以後因其眾多的優勢：譬如通過在膠塞表面形成一層膜，可有效減少膠塞與藥物之間的吸收、吸附、浸出、滲透，提高藥物的長期穩定性；提高膠塞的機械潤滑性；大大減少由於硅油造成藥液中不溶性微粒數量的增加。

在國外，由於丁基膠塞的生產技術發展時間比較長，如日本1957年開始生產丁基橡膠瓶塞，歐美各個經濟發達國家也均於1970年初實現批量生產藥用丁基橡膠瓶塞；在國內，直到1992年才開始批量生產藥用丁基橡膠瓶塞。同時，丁基膠塞的覆膜技術國外發展的時間較早，技術相對成熟一些，如美國The West Company西氏公司、日本大協日硝公司、比利時Helvoet公司等，都有各種不同樣式的覆膜丁基膠塞，而且均具有批量生產的能力。在國內，由於丁基膠塞的膜技術發展相對較晚，能夠批量生產覆膜丁基膠塞而且產品質量比較穩定的廠家並不多，但國內丁基膠塞廠家的技術人員經過大量的試驗，不斷摸索交流，也有一些廠家可以批量生產出來質量比較穩定的覆膜丁基膠塞，經過藥廠的長期穩定性試驗，與相關藥液的長期穩定性反映結果良好，而且根據國家局13號令的相關要求，正在進行新型藥包材的註冊工作。下面就覆膜丁基膠塞的膜材要求、膜材的種類、各種覆膜工藝及特點作一介紹。

1.極低的氣體透過性。

2.極強的耐水蒸氣透過性。

3.很高的耐化學藥品性。

4.很高的耐熱老化性。

5.具有很高的內在潔淨度。

6.很好的耐臭氧及耐候性。

7.穩定的輻射消毒性。

8.應無毒、無味、無污染性。

9.應具有較好的彈性。

根據覆膜材料的特點，最常用的覆膜材料有以下幾種：

聚二甲基硅氧烷膜

聚對二甲苯膜

聚Teflon、ETFE膜

聚酯膜等。

該技術所用膜材多為聚ETFE膜、Teflon膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜等。其中，膜Teflon是一種惰性材料，其技術產品用於食品和醫藥工業已獲美國食品和藥物管理局（FDA）的認可。它的材料特性表述為氟系樹脂的分子結構中具有高鍵能的碳-氟鍵，由於碳鏈外面有氟原子形成的屏蔽效應，因此Teflon具有優異的耐藥品性；膜ETFE（乙烯-四氟乙烯共聚物）具有很好的物理化學性能，它是一種既具有PTFE的優異性能，又具有聚乙烯易熱塑加工且價格較低的高級材料，這種膜具有平整度極強、單面活性處理水平高的特點。總之，氟化聚合物優異的材料特性，讓它在隔離藥品方面顯出關闊的應用，但是它的極低的表面能使之成為最難粘合的聚合物。所以對材料表面處理技術的研究就顯得特別重要，這是一種能使氟化聚合物強有力地附着於高分子彈性體表面的技術。

貼膜技術的優點是：熱合工藝不使用任何有機溶劑及粘接劑，所以無任何化學殘留物；與藥物直接接觸的薄膜沒有作表面處理，極小的表面張力可以減少對藥物的吸附；薄膜的緻密性好，可以保證良好的屏蔽性能及與藥物的穩定性；缺點是：易出現膜材粘附力不強，膜易脱落，膜材彈性差，覆膜膠塞硬度較大，易出現自密封差、針刺性能差等問題，同時價格也較貴。

A. 一次成型法制備全覆膜膠塞，工藝如下：

1.膜表面活化處理（化學或物理方法，一般是單面處理）

2.膠片上覆膜（將膜材活化的表面貼在未硫化的混煉膠片上）

3.真空模壓硫化成型

4.成型膠塞（可為頸部及密封面覆膜，也可為頸、冠全覆膜）

5.衝切

B.二次成型法制備覆膜膠塞，工藝如下：

1.膜表面活性化處理（化學，物理）

2.混煉膠片上覆膜

3.真空模壓硫化成型

4.頸部成型

5.頸部衝切

6.頸部和冠部硫化粘接成型

7.頸部覆膜成型膠塞

8.衝切

C. 粘接成型的覆膜膠塞。此種工藝是先將膠塞生產出來，在膠塞表面塗上一層粘合劑，同時將薄膜壓制成膠塞形狀，並貼在膠塞上壓緊固化即可。此技術的關鍵在於粘合劑的選擇和如何塗均勻上，否則會出現起皮或薄膜脱落，影響使用。

該技術所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜，它是一種具有適當分子量、生物惰性很好的交聯二甲基硅油；丁基瓶塞經塗膜後自然的就阻止了藥品的吸附擴散，為藥品的質量提供了保證；同時，塗膜丁基膠塞表面非常光滑，在清洗和使用過程將不需進行硅化，直接進行消毒滅菌即可使用，可減少因硅化不均勻而引起的硅油微粒問題。

這種技術的優點是：工藝路線相對簡單，成本較低，具有較強的市場推廣價值，市場競爭力強。缺點是：一般的塗膜工藝存在較為明顯的缺陷是若工藝操作技能差，在丁基膠塞的垂直和斜面部位容易產生流掛和輕微的膜厚不均現象。

這種技術通常的工藝路線是：硫化膠片活性處理→ 硫化膠片接枝處理→塗膜工藝→室温固化→ 高温固化→ 冷卻後固化

這種工藝在丁基膠塞上採用的覆膜材料通常是聚對二甲苯膜（poly-parylene），Parylene聚合物通常有三個品種：聚對二甲苯（Parylene N）、聚氯代對二甲苯（Parylene C）和聚二氯代對二甲苯（Parylene D）。它們各自有不同的特點和優點。他們主要的不同有沉積速度、使用温度和介質損耗因子。Parylene聚合物是一種化學惰性好又具有良好生物相容性的高純塗層材料，已經經過美國FDA認可，已廣泛使用與各種醫療器材和包材上。

真空覆膜工藝技術的優點是：由於Parylene是一種獨特的具有熱後可塑性聚合體，Parylene塗層過程是在室温、真空狀態下進行，因而，能夠滲透並覆蓋在需處理的物體上，成膜均勻一致、透明；因為是幹態過程，無催化劑或有機溶劑存在，無流掛、流失等液體塗層常見的塗層缺陷，是真正的無針孔塗層膜, 可以防潮、防酸、防鹼、防菌、抗風化、耐高温（使用温度高達275℃）、抗嚴寒（零下200℃）。

真空覆膜工藝技術的要求是：要選擇使用專門的真空塗覆設備，確保設備性能符合工藝要求。

Parylene沉積過程

對二甲苯 活性單體 聚對二甲苯

蒸發室 裂解室 沉積室 冷阱 真空泵

Parylene沉積過程為第一步在約150℃温度下將固態原料對二甲苯進行蒸發，第二步是在680℃温度下將兩個側鏈碳碳鏈裂解生成穩定的活性單體，最後活性單體進入室温狀態下的沉積室進行聚合沉積，瞬間吸附在基體上聚合成為聚對二甲苯薄膜。剩餘的氣體經冷阱捕集，以避免沉積物進入真空泵。

根據上述簡介，結合目前國內外丁基膠塞膜技術的使用現狀，獲得具有良好成膜性能的丁基膠塞，具有如下發展趨勢：

1. 膜的彈性和柔韌性要好，而且均勻一致。

2.膜材要具有良好生物穩定性和生物相容性，要經過嚴格的生物學測試，測試包括急性系統毒性測試皮下毒性測試。

3. 膜材和丁基膠塞成型結合後不易脱落，從而造成二次污染。

4. 膜材要具有良好的隔離性能，能有效阻止藥液對丁基膠塞中的金屬離子吸收。

5. 具有良好的潤滑性，由於丁基膠塞在與藥液的灌裝過程中存在運動，良好的潤滑性可保證丁基膠塞在輸送軌道上高效走動，確保藥廠的生產效率。

6.膜材要有良好的熱穩定性和耐高温消毒性，因為丁基膠塞在不同的藥液中要經過各種不同的滅菌消毒工藝，如高壓濕熱滅菌、乾熱滅菌、輻射射線滅菌等。