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Bcl-2基因
鎖定
- 中文名
- Bcl-2基因
- 屬 性
- 細胞凋亡時作用的一段基因
Bcl-2基因作用
在細胞凋亡過程中,Bcl-2家族成員起着至關重要的作用。它們具有較高的同源性,而且還有BH1、BH2、BH3、BH4等保守結構域。Bcl-2家族可以分為兩大類,一類是抗凋亡的,主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等,另一類是促細胞死亡的,主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等是細胞死亡的負調因子,在許多類型的細胞受到外界刺激時能保護細胞免於凋亡。
它們主要定位在核膜的胞質面、內質網及線粒體外膜上,與膜的結合對於其發揮功能是極其重要的。實驗表明,失去膜定位能力的Bcl-2蛋白抗凋亡能力減弱了許多。有報道稱在MDCK細胞中,特異性定位到線粒體膜上的Bcl-2突變體具有與野生型同樣的功能,而定位到內質網上的Bcl-2突變體則失去了這種能力;但是,在成纖維細胞Rat-1/myc的研究結果卻得到相反的結論,定位到內質網上的Bcl-2活性比定位到線粒體膜上的要高得多。因此,不同亞細胞定位的Bcl-2突變體在不同細胞類型中可能參與不同的細胞凋亡信號途徑。
線粒體膜上的Bcl-2至少在三個水平上發揮功能來抑制凋亡:
(1)Bcl-2能改變線粒體巰基的氧化還原狀態來控制其膜電位從而調控細胞凋亡。在細胞凋亡中,線粒體的巰基可能組成了胞內氧化還原電位的傳感器,Bcl-2可能是通過抑制谷胱甘肽(GSH)的外泄,降低胞內的氧化還原電位,來抑制細胞凋亡的;
(2)Bcl-2能調節粒體膜對一些凋亡蛋白前體的通透性。Bcl-2蛋白可能是線粒體PT孔道的組成成份,它在較高pH的條件下能形成離子通道,而Bax則能在較為廣泛的pH範圍內形成孔道。Bax能允許一些離子和小分子如細胞色素c等穿過線粒體膜,進入細胞質,從而引起細胞凋亡,而Bcl-2的作用正好相反,它能封閉Bax形成孔道的活性,使一些小分子不能自由通透,從而保護細胞凋亡;
(3)Bcl-2能將凋亡蛋白前體Apaf-1等定位至線粒體膜上,使其不能發揮凋亡作用。實驗證明,儘管Bcl-2與胱冬肽酶之間無親和力存在,但當二者在細胞中同時表達時卻發現它們之間有相互作用。這種作用可能是間接的,是通過第三者CED-4來實現的。Bcl-2能與線蟲中的CED-4結合並抑制其功能,而Apaf-1具有與胱冬肽酶結合的功能域,能參與細胞色素c依賴的胱冬肽酶激活。這表明Apaf-1就象線蟲中CED-4一樣,一方面能激活胱冬肽酶引起凋亡;另一方面又作為接頭蛋白能把Bcl-2相關蛋白與胱冬肽酶聚集在一起,並使胱冬肽酶失活,從而保護細胞凋亡。