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海兔毒素

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海洋生物毒素之一，發現自食藻軟體動物長尾背肛海兔的消化腺，因此命名為海兔毒素。為線性縮肽類天然細胞毒性蛋白，在生物體中含量極少。具有高抗癌作用。
中文名
海兔毒素
外文名
aplysiatoxin，dolastoxin
所屬學科
海洋科技
分子量
784
毒    理
亞急性有機溴中毒

目錄

  1. 1 研究簡史
  2. 2 基本性質
  3. ▪ 結構
  4. ▪ Dolastatin10的合成
  5. 3 中毒表現
  6. 4 抗腫瘤作用

海兔毒素研究簡史

1968年夏季在日本沖繩島發生過所謂的“游泳癢”，游泳者中毒症狀是皮膚髮癢、斑疹、皮膚燒灼感、起水皰、深部糜爛，並遺有皮膚疼痛。類似的海水浴皮炎1980年夏季在夏威夷的瓦胡島也曾發生過。此種皮炎可能是因一種海洋藍藻—巨大鞘絲藻（Lyngbya majuscula）所致，已經從此藻中分離出溴化海兔毒素（Aplysiatoxin）和脱溴海兔毒素（Debromoaplysiatoxin）。該毒素最旱發現自食藻軟體動物長尾背肛海兔（Styocheilus longicauda）的消化腺，因此命名為海兔毒素（dolastoxin）。 [1] 
Dolastatin10（D10）合成路線 Dolastatin10（D10）合成路線 [8]
在20世紀70年代，Pettit 等開始對印度洋無殼軟體動物截尾海兔（Dolabella auricularia）中抗腫瘤活性成分的研究，並發現海兔提取物可以延長P388白血病小鼠的壽命。但由於獲得的這種活性物質含量太低以及當時技術條件的限制，直到80年代才開始以小鼠白血病P388模型為篩選體系，對印度洋、太平洋等海域的海兔進行了系統的研究。用色譜技術對2噸原料進行近2萬次反覆分離篩選，1987年從海洋無殼軟體動物截尾海兔（Dolabella auricularia）中分離得到一種由4個氨基酸組成的線性縮肽類天然毒性蛋白。 [2] 

海兔毒素基本性質

海兔毒素結構

它是一種九肽，在生物體中含量極少。Pettit的研究組至今已鑑定出18個含有特殊氨基酸的較短鏈狀肽類化合物，命名為dolastatin1～18。其中Dolastatin3，Dolastatin10（D10），Dolastatin15的結構被確定。而D10是研究最多的一種，一般都以D10作為海兔毒素的代表。 [3-4] 

海兔毒素Dolastatin10的合成

D10是由4個氨基酸組成的線性縮肽類天然細胞毒性蛋白，含有9個不對稱碳原子，從氨基端開始依次是dolavaline（Dov）、valine、dolaisoleuine（Dil）、dolaproine（Dap）4種氨基酸及特異的可能從苯丙氨酸分離出來的伯胺dolaphenie（Doe）作為羧基端縮合而成，故有研究者稱其為5肽產物，相對分子質量為784。D10有一系列同分異構體，其中一些具有生物效應。 [5]  　天然的D-10產量極小，而現有的合成方法和路線僅限於實驗室規模，無法滿足日益增長的需求。其根本原因在於無法高效立體選擇合成D-10中最複雜的組分，即具有三個手性中心的Dolaproine（Dap）。傳統合成Dap 的方法主要有：（1）應用Reformatsky反應進行立體選擇性的合成β-羥基羰基化合物，通過引入空間位阻大的基團來控制2'-和3'-位手性，或者利用Zr，Rh等金屬以及鑭系元素，考察產物立體選擇性，但結果均不理想，並且得到的四個異構體分離困難。（2）應用Baylis－Hillman 反應和Ru 的催化作用，但只能單獨控制2'-位甲基構型，且仍是得到一對非對映異構體。（3）Walker等應用Evans羥醛縮合反應進行了順式“非Evans”體研究，通過TiCl4，SnCl4等路易斯酸，利用金屬螯合作用控制手性，但仍不能得到單一的順式產物。 [6-7] 

海兔毒素中毒表現

1970年在太平洋的斐濟島曾發生一起攝食截尾海兔（Dolabella Auricularia）導致的2人食物中毒，這是海兔引起人類食物中毒的首例報道。病人食用海兔後半小時發病，主要表現為全身刺痛、發熱、嘔吐、腹瀉，繼而面部、肢體和手足的肌羣出現自發性收縮、震顫、共濟失調等神經紊亂症狀，最嚴重時出現呼吸困難，極度煩燥及視物扭曲。患者最後病癒出院，但留有口周肌肉抽搐的後遺症。Stallard及Faulkuer認為，海兔能濃集溴元素，且其消化腺的各種組分中已鑑定為溴化倍半萜。慢性溴中毒的特徵表現為共濟失調、震顫及幻覺等，溴在血漿中的半衰期長達12 d，故海兔致人類的食物中毒可能是一種亞急性有機溴中毒。 [9-10] 

海兔毒素抗腫瘤作用

海兔毒素是高活性的抗癌活性肽，主要用於小細胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺等實體瘤的治療，尤其是D10已進入Ⅱ期臨牀。由於具有確切的作用機制及温和的毒性反應，D10很有可能成為聯合用藥的首選藥物之一。 [11-12] 
D10的抗腫瘤機制主要是通過與β微管蛋白的氨基酸殘基結合，影響新的異二聚體的加入，導致二聚體間的界面產生彎曲，累積後導致原來直纖絲彎曲，抑制微管的形成和聚合，並促使其解聚，同時阻礙微管蛋白依賴的GTP 水解，阻礙細胞的有絲分裂，使細胞停滯在細胞間期，且對多種癌細胞有誘導凋亡作用，是一類來源於海洋生物的新型細胞生長抑制劑。進一步研究表明，D10可結合到微管蛋白上的根黴素/美登素交換GTP 的結合位點，導致細胞阻滯在M期。在與其他抗有絲分裂藥物的比較發現，D10對細胞活性的抑制效果IC50= 0．5nMol / L，約為長春鹼（vinblastine）的40倍，根黴素（rhizoxin）的2倍，擬莖點黴毒素A（phomopsin A）的10000 餘倍，與美坦辛（maytansine，IC50= 0.5 nMol/L效果相當。研究還發現D10在細胞內的滯留時間比長春鹼長很多。D10通過巰基與微管蛋白結合與擬莖點黴毒素A相似，但與長春鹼和美坦辛不同。實驗研究表明D10是長春鹼類藥物的非競爭性抑制劑，當將其與作用於微管的藥物長春鹼合用時顯示協同作用。 [13-15] 
D10可以抑制瀰漫性大細胞淋巴瘤細胞中凋亡信號通路關鍵蛋白bcl-2和p53蛋白的表達，誘導細胞凋亡。通過研究D10 對黑色素瘤細胞染色體形態學、端粒聯合、誘導多倍性的影響，發現D10 可能通過介導末端着絲粒的丟失，誘導染色體畸變從而抑制惡性黑色素瘤細胞生長。 [16-18] 
參考資料
  • 1.    李清選譯。 攝食截尾海兔致人類中毒[J]. 中國海洋藥物，1991，1
  • 2.    Pettit GR，Kamano Y，Herald CL，et al． The isolation and structure of a remarkable marine animal antineoplastic constituent： dolastatin 10[J]．J Am Chem Soc，1987，109
  • 3.    Verdier P P，Kepler J A，Pettit GR，et al．Sustained intracellular retention of dolastatin 10 causes its potent antimitotic activity [J]．Mol Pharmacol，2000，57
  • 4.    Verdier P P，Kepler J A，Pettit GR，et al．Sustained intracellular retention of dolastatin 10 causes its potent antimitotic activity[J]．Mol Pharmacol，2000，57
  • 5.    Kingston D G． Tubulin-interactive natural products as anticancer agents [J]． J Nat Prod，2009，72
  • 6.    Bai R，Covell D G，Taylor G F，et al． Direct photoaffinity labeling by dolastatin 10 of the amino terminal peptide of beta tubulin containing cysteine 12[J]．J Bio Chem，2004，279
  • 7.    Hoffman M A，Blessing J A，Lentz S S．A phaseⅡtrial of dolastatin 10 in recurrent platinum sensitive ovarian carcinoma：A gynecologic on cology group study[J]．Gynecol Oncol，2003，89
  • 8.    Wanda P，Almeidaa B．An easy and stereoselective synthesis of N-Boc-dolaproine via the Baylis-Hillman reaction[J]．Tetrahedron Lett，2003，44
  • 9.    張鶴林等譯。 從海洋生物中尋找病毒及抗癌化合物[J]. 中國海洋藥物，1991，1
  • 10.    王豔，周培根，戚曉玉。 海洋生物中毒素的研究進展[J]. 上海水產大學學報，2002，11
  • 11.    Kalemkerian GP，Ou X，Adil MR，et al． Activity of dolastatin 10 against small-cell lung cancer in vitro and in vivo： induction of apoptosis and bcl-2 modification[J]．Cancer Chemother Pharmacol，1999，43
  • 12.    閆世鳳，王小兵．海洋抗癌活性物質的研究進展[J]．國外醫學藥學分冊，2005，32
  • 13.    張鉑，吳梧桐. 海洋抗腫瘤活性蛋白與多肽的研究進展[J]. 中國海洋藥物，2004，2
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  • 17.    Turner T，Jackson W H，Pettit G R，et al．Treatment of human prostate cancer cells with dolastatin 10，a peptide isolated from a marine shell-less mollusc[J]．Prostate，1998，34
  • 18.    張鉑，吳梧桐。 海洋抗腫瘤活性蛋白與多肽的研究進展[J]. 中國海洋藥物，2004，2
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