泌乳素

泌乳素最早於1928年在牛垂體前葉中發現，1970年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971年Friesen採用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素 ^[1]  。

泌乳素是由位於腺垂體後側位的泌乳細胞所分泌的一種蛋白質類激素，由199個氨基酸殘基構成的含3個二硫鍵的單鏈蛋白，具有一個由4個反向平行的α螺旋構成的結構。泌乳素還可在人體多個器官生成，不同類型產泌乳素細胞均表達泌乳素受體，泌乳素受體在許多組織中表達，其中肝臟、乳腺、腎上腺和下丘腦的表達最多。受體的表達受循環血中泌乳素和類固醇激素的影響。人的泌乳素cDNA由914個核苷酸組成，包含1個由681個核苷酸組成的開放閲讀框，編碼227個氨基酸的泌乳素激素原，去除1個含28個氨基酸的單肽後，即成為人類成熟的泌乳素 ^[1]  。

泌乳素在循環血中有4種不同的分子結構:小分子泌乳素、糖基化泌乳素、大分子泌乳素和大大分子泌乳素。小分子泌乳素的相對分子質量為23000，占人體血循環中的80%～90%，生物活性和免疫活性最高。大分子泌乳素為多聚體型，相對分子質量為105，生物免疫活性最低，佔循環血中泌乳素的1%～5% ^[1]  。

泌乳素的分泌呈脈衝式並有晝夜節律性。正常情況下，人體處於睡眠狀態時，垂體胞分泌PRL開始增加，醒之前的1—2 小時達到高峯，醒後1小時PRL很快降低。一天之中，人體泌乳素含量在早晨5點至7點最高，9點至 11點最低。

泌乳素的分泌主要受神經內分泌調節。垂體泌乳素細胞分泌泌乳素受下丘腦傳入的抑制與刺激信號之間的平衡和外周血激素的調控，其受到下丘腦催乳素釋放抑制因子（PIFs）和泌乳素釋放因子的調節（PRFs）。下丘腦催乳素釋放抑制因子有多巴胺、促性腺激素聯合肽、促黑素細胞激素等。作為泌乳素最主要的抑制因子，多巴胺通過結合到細胞表面2型多巴胺受體來發揮多種抑制作用，包括降低細胞內鈣離子和cAMP的水平，抑制泌乳素基因表達和釋放抑制泌乳細胞的增生。泌乳素釋放因子（PRFs）有促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素、血管緊張素Ⅱ、血管活性肽等。促甲狀腺激素釋放激素作用於垂體泌乳素細胞上的促甲狀腺激素釋放激素受體，刺激泌乳素mRNA的表達，從而促進泌乳素的合成和分泌。泌乳素也能通過負反饋調節對多巴胺系統產生影響 ^[1]  。

此外，數種神經肽、促甲狀腺素釋放激素和血管活性腸肽在某些情況下均可強烈刺激泌乳素的釋放，數種生長因子，如雌激素可提供長效調節，在生長因子中，胰島素和上皮生長因子能促進其釋放，而轉化生長因子會抑制其生長。此外，劇烈運動、創傷、手術、性交、高飲食蛋白等均能促進垂體泌乳素的分泌。人的情緒變化，包括抑鬱或急躁、驚恐、應激狀態等，可直接引起泌乳素的分泌增加 ^[1]  。

泌乳素有300多種不同的生物功能，其作用形式有兩種:循環激素和細胞因子。泌乳素的功能是通過與位於質膜和一些組織中的特定高度親和性受體相結合而引發的。泌乳素與其受體結合形成三聚體導致泌乳素被激活，泌乳素受體激活後，通過兩種信號分子家族，即酪氨酸激酶2(JAK2)和信號傳遞與轉錄激活因子家族(STAT)的信號轉導作用，將信息傳入細胞核，引起目標基因(如干擾素調節因子1)的轉錄和表達，從而發揮其泌乳、性腺發育、調節免疫等功能 ^[1]  。

泌乳素具有促使乳腺分泌乳汁的生理活性。正常情況下，哺乳期的婦女大量分泌泌乳素，促使乳腺分泌乳汁。Shiu等最早在乳腺組織中發現了泌乳素受體。在哺乳動物，泌乳素可以通過自分泌和旁分泌，作為一種細胞因子來調節乳腺發育、促進乳汁生成、發動和維持泌乳。在妊娠期，由於血液中雌激素、孕激素濃度過高，與泌乳素競爭乳腺細胞受體，抑制泌乳素的泌乳作用。而分娩後，血中雌激素、孕激素濃度降低，泌乳素髮揮啓動和維持泌乳作用。但如果各種因素導致人體血清中泌乳素值病理性升高時，會出現異常泌乳的現象，臨牀上稱為溢乳症 ^[1]  。

泌乳素對人體內分泌系統起着重要作用，主要影響性腺的功能。小劑量的泌乳素對女性卵巢雌激素、孕激素的合成起促進作用，正常水平的泌乳素對維持黃體功能是必需的。對男性而言，在睾酮存在下，泌乳素能促進前列腺及精囊腺的生長，還可增強促黃體素對間質細胞的作用，使睾酮合成增加。然而，大量的泌乳素分泌則有抑制作用。一般情況下，非泌乳期的女性，高泌乳素水平會干擾性腺的功能。若泌乳素水平過高時，下丘腦水平會減弱黃體生成素的脈衝性分泌，抑制雌激素對下丘腦的正反饋作用，從而阻礙排卵前黃體生成素高峯的發生，影響排卵;同時高泌乳素能抑制顆粒細胞合成孕酮，使孕酮分泌減少，出現性功能障礙、溢乳、閉經與不育等症狀 ^[1]  。

研究發現，泌乳素是一種重要的神經內分泌因子，具有免疫調節作用，對細胞免疫和體液免疫都有調節作用。泌乳素可以作為促分裂原促進免疫細胞的增殖，通過拮抗糖皮質激素的凋亡誘導作用來保護淋巴細胞，通過激活巨噬細胞來殺滅致病的微生物，還可以增加包括IgG、IgM在內的抗體的形成，從而促進細胞和體液免疫。淋巴細胞本身能夠合成和分泌泌乳素，通過與分佈在淋巴細胞膜上的泌乳素受體相結合，激活跨膜信號轉導途徑，調節核基因的轉錄，實現對免疫的調節。泌乳素也可通過協同其他細胞因子或激素以促進輔助性T細胞增生、自然殺傷細胞的細胞毒活性、活化B細胞增生、產生抗體。泌乳素的這些作用都通過免疫細胞上的泌乳素受體的表達來實現，而泌乳素受體在T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞膜上廣泛表達。此外，泌乳素與促腎上腺皮質激素、生長激素一樣，在人體處於應激狀態時，血液中含量會升高，可見泌乳素會參與人體的應激反應 ^[1]  。

泌乳素的正常參考範圍如下：

男 < 20 μg/L；女卵泡期 < 23 μg/L；黃體期5.0 ~ 40.0 μg/L；妊娠前3個月 < 80 μg/L；妊娠中3個月<160 μg/L；妊娠末3個月< 400 μg/L（雙抗體放射免疫法） ^[3]  。

WHO報道PRL的參考區間如下：

11歲以下女性（527.00 ± 15.89） mU/L；男性（404.00 ± 15.28） mU/L。青春期女性（436.00 ± 3.76） mU/L；男性（392.00 ± 29.91） mU/L：成年期女卯泡期（366.80 ± 48.9） mU/L；排卵期（687.00 ± 269.60） mU/L；黃體期449.00 ± 69.80 mU/L ^[3]  。

1、神經刺激：某些部位特別是胸部的皮膚受刺激，包括周圍神經損傷引起的劇痛，都可通過神經傳遞到下丘腦而引起泌乳素增高。如胸部手術、灼傷、胸背部的帶狀皰疹等 ^[4]  。

2、垂體障礙：主要是垂體部位的各種腫瘤。此外，部分空泡蝶鞍綜合徵、垂體功能亢進，也可引起溢乳、閉經 ^[4]  。

3、藥物因素：作用於中樞神經系統的鎮靜劑，如氯丙嗪、嗎啡等，可以使下丘腦兒茶酚胺的含量降低，從而減少下丘腦產生的泌乳素釋放因子的活性。降壓藥甲基多巴、利血平等可抑制泌乳素抑制因子的釋放。滅吐靈可刺激垂體泌乳素的過量分泌 ^[4]  。

4、原發性甲狀腺功能減退：甲狀腺功能減退時，甲狀腺分泌不足的信息反饋地傳入下丘腦，使下丘腦產生大量的促甲狀腺激素釋放因子，這種因子在刺激垂體分泌促甲狀腺激素的同時，也能刺激垂體泌乳素的過量分泌而造成溢乳 ^[4]  。

5、下丘腦性障礙：下丘腦及鄰近部位的疾病，如腦炎、顱咽瘤、松果體瘤、下丘腦部分性梗死、假性腦瘤、垂體柄切斷等，都能造成下丘腦產生的泌乳素抑制因子減少，或者泌乳素釋放因子及促甲狀腺激素釋放因子增加。前者能使泌乳素由於失去抑制而盲目生產，後兩者則直接促使泌乳素增產 ^[4]  。

泌乳素由垂體前葉合成並間歇性分泌，靶器官是乳腺，負責其成熟、分化。高濃度泌乳素對卵巢的類固醇生成和垂體促性腺激素的產生和分泌有抑制作用。用於垂體微腫瘤，生殖生物學的研究，多種藥物導致的高泌乳 ^[5]  。

泌乳素增高常見於垂體腫瘤、下丘腦病變、原發性甲狀腺功能減退症、支氣管癌、胃癌、腎衰竭、頭顱咽管瘤、精神疾病、多囊卵巢、藥物（如降壓藥、安定、避孕藥、鎮驚藥等）；妊娠和哺乳期婦女也可升高。降低常見於垂體前葉功能減退症、單一性泌乳素分泌缺乏症、卵巢切除後、腎癌等 ^[5]  。更為具體的臨牀意義如下：

1．生理性增加 見於運動、妊娠、產後、吮乳、夜間睡眠，應激狀態及月經分泌期 ^[3]  。

2．病理性增加 見於下丘腦病變（如垂體泌乳素瘤、下丘腦腫瘤），垂體生長激素瘤（如庫欣綜合徵）．腫瘤異位生長（如垂體瘤肺轉移、乳腺腫瘤），內分泌器官病變（如庫欣綜合徵、肢端肥大症、腎上腺功能減退、原發性甲狀腺功能減退合併TRH增加），性腺疾病（如原發性性功能減退、男性乳房發育徵、閉經和乳溢綜合徵）及肝腎疾病等 ^[3]  。

3．病理性減少 見於垂體前葉功能減退，如希恩綜合徵、乳腺癌切除垂體後，但垂體不完全切除血清PRL可增加 ^[3]  。

4．藥物影響 口服避孕藥、西咪替丁、氯丙嗪及其他吩噻嗪類、某些抗組胺藥、α一甲基多巴、合成的促甲狀腺素釋放激素（TRH），一般麻醉藥、精氨酸及胰島素誘導的低血糖等使血中PRL水平增加。L-多巴、降鈣素、去甲腎上腺素等治療後，直接或間接抑制PRL的分泌與釋放，使血中PRL水平下降 ^[3]  。

泌乳素偏高的話可以引起如下症狀：

1.月經不調：原發性閉經4%，繼發性閉經89%，月經稀少、過少7%。功血、黃體功能不健23%～77%。排卵功能障礙和黃體功能不足表現為：以月經稀少和閉經、不孕為多見，與此相關的尚有習慣性流產、性慾減退、多毛、痤瘡等。婦科檢查可見陰道黏膜乾燥，分泌物減少等雌激素缺乏症狀 ^[6]  。

2.溢乳：擠壓雙側乳房可見乳汁，鏡下可見脂肪滴。在非腫瘤型中為20.84%。腫瘤型中70.52%。單純溢乳63～83.55%。乳房多正常或伴小葉增生或巨乳 ^[6]  。

3.骨質減少：因HP導致長期的雌激素水平下降可引起骨密度的減少 ^[6]  。

4.有較高泌乳素時可出現視覺障礙、神經系統疾患，垂體功能減退、腦出血、腦脊液體鼻溢等疾病。 ^[6] 

臨牀上，目前主要針對高泌乳素血癥進行治療。大多數高泌乳素血癥患者發現有垂體泌乳素腺瘤，臨牀上採用不同的手段進行治療，包括化學藥物、手術及立體定向放療等。對於垂體泌乳素微腺瘤，首選化學藥物治療。化學藥物主要有溴隱亭、卡麥角林、培高利特，它們均作用於垂體泌乳細胞膜內的多巴胺受體，結合產生類多巴胺效應，抑制PRL合成與釋放，從而降低血清PRL水平，進而改善患者臨牀症狀，恢復女性月經、生育能力等。因此已普遍的用於治療高泌乳素血癥，但具有不良反應如噁心、嘔吐、輕微頭痛、外周血管痙攣及體位性低血壓等，而且易復發、價格昂貴。

對於非侵襲性大腺瘤，首選經蝶或經顱手術治療；對於侵襲性垂體瘤，聯合使用溴隱停等多巴胺激動劑、手術及γ刀治療。其中γ刀治療作為新的治療措施，已顯示能較好地改善症狀、控制腫瘤生長及血漿PRL水平，可作為輔助方案。 ^[7]  對於藥物或生理原因引起的高泌乳素血癥，臨牀上主要採用溴隱亭等藥物進行治療，同時要求患者調整生活習慣，避免服用氯丙嗪、避孕藥等引起PRL升高的藥物。 ^[8] 

泌乳素異常升高引起的病症，中醫主要從溢乳、月經病等方面探討。有人認為是腎水不足，肝失濡養，脾胃運化失常引發了本病，也有人認為是肝鬱腎虛，多因鬱怒情志不遂而氣血逆亂，衝任失調所致。中醫主要通過疏肝解鬱、調補肝腎、活血祛瘀來治療，以中藥和針灸為主，療效顯著。

中藥複方乳癖消、抑乳顆粒等治療乳腺增生後，患者PRL水平降低，症狀明顯改善，其可能通過降低血液中PRL的水平達到治療效果。針灸可能通過調節泌乳素水平，減少其對促卵泡激素的拮抗作用而恢復卵巢功能，並能調整垂體—卵巢軸的分泌功能，達到治療乳腺增生的目的。 ^{[1]  [9]}